CADASIL病人中SHP基因新SNP致其功能結(jié)構(gòu)改變及意義的研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文CADASIL病人中SHP基因新SNP致其功能結(jié)構(gòu)改變及意義的研究姓名：周桃峰申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師：徐評議;Lee W.Van Eeden20100525中山大學(xué)博士學(xué)位論文 C A D A S I L 病人中S H P 基岡S N P 致其結(jié)構(gòu)功能改變及其意義人孤立核受體家族小異源二聚體伙伴基因( O r p h a nn u c l e a r r e c e p t o rs m a l l

2、h e t e r o d i m e rp a r t n e r ，S H P ) 位于染色體l p 3 6 ．1 ，包括兩個外顯子和一個內(nèi)含子。S H P 是不典型核受體亞家族成員，含有2 5 7 個氨基酸的蛋白。S H P 作為核受體信號通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，包含大部分核受體超家族都有共同的域結(jié)構(gòu)，如氨基端激活域( D N Ab i n d i n gd o m a i n ，D B D ) ，中間D N A 結(jié)合域，羧基端配體結(jié)

3、合域( 1 i g a n db i n d i n gd o m a i n ，L B D ) ，但是缺少D N A 結(jié)合域。L B D 決定S H P 與協(xié)同激動因子或協(xié)同抑制因子的結(jié)合并經(jīng)配體調(diào)節(jié)。S H P 與不同的核受體結(jié)合能夠抑制它們的活性，這種作用的形成是通過與協(xié)同激活因子競爭或直接抑制而實現(xiàn)的。S H P 基因廣泛表達(dá)于心，腦，肝，脾，血管等部位。S H P 在調(diào)節(jié)代謝疾病，肝癌進(jìn)展，以及M i c r o R N A

4、s 基因轉(zhuǎn)錄和功能中發(fā)揮重要作用?；蛲蛔兡芡ㄟ^影響重要的牛物學(xué)過程導(dǎo)致疾病發(fā)生。突變類型有缺失、插入、重復(fù)性元件、以及大片段染色體重排?；蛲蛔円材馨l(fā)生在單個堿基水平，稱為單核苷酸多態(tài)性( s i n g l en u c l e o t i d ep o l y m o r p h i s m ，S N P ) 。S N P 發(fā)牛在人類D N A 序列上能夠預(yù)測個體對藥物的反應(yīng)、對環(huán)境因素的敏感性和某些疾病的發(fā)生風(fēng)險。因此S N P

5、 被認(rèn)為對理解個體化用藥和診斷以及藥物開發(fā)中有重要作用。在人類S H P 中目前發(fā)現(xiàn)的S N P 大多存在于糖尿病，肥胖，脂肪營養(yǎng)不良綜合征以及正常人中。在這些研究中發(fā)現(xiàn)一些S H P 基因的突變和疾病的發(fā)生有相關(guān)。S H P 在小腦和其他大腦區(qū)域表達(dá)，然而在腦中的功能還不清楚。我們提取部分人類腦組織R N A 分析發(fā)現(xiàn)C A D A S I L 中S H P 基因表達(dá)相對正常組降低明顯。前期的研究表明，核受體S H P 激活了m i

6、c r o R N A - 2 0 6 表達(dá)，而m i c r o R N A - 2 0 6 和小鼠及人N o t c h 3 基因3 ’一非編碼區(qū)存在完美互補(bǔ)，過表達(dá)m i R 一2 0 6 降低了N o t c h 3蛋白和轉(zhuǎn)錄水平m R N A 表達(dá)。我們推測核受體S H P 基因表達(dá)的改變影響了其下游基因N o t c h 3 ，因此我們首先來探討C a d a s i l 疾病中S H P 基因的功能是否受到影響。研究中我們