替加環(huán)素應(yīng)用思考

1、,替加環(huán)素使用方案——我的臨床選擇,,,替加環(huán)素應(yīng)用思考,3,,我的病人故事,患者男性，59歲胸主動脈夾層，下肢動脈血栓2014年9月1日入院腔內(nèi)隔絕+下肢取栓術(shù)術(shù)后二代頭孢——哌拉西林他唑巴坦—— 亞胺培南西司他丁鈉9月10日每日發(fā)熱超過39℃9月14日莫西沙星9月11日標(biāo)本 血培養(yǎng)陽性9月10日聯(lián)合替加環(huán)素100mg q12h……,,碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌,2005-2010年，歐洲抗菌藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng)(EAR

2、S-Net)顯示，碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的檢出率逐年上升,Magiorakos AP,et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2013, 2:6.,2005-2010年間，歐洲抗菌藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng)(EARS-Net)對18家醫(yī)院分離到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株進(jìn)行監(jiān)測,2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測-肺炎克雷伯菌對碳青霉烯耐藥率,,碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的

3、科室分布,CRKP檢出構(gòu)成比(%),裘莉佩等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2013;23(19):4605-4608.,ICU居首，其次為神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科和普外科,一項(xiàng)對臨床分類耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的同源性及耐藥機(jī)制的研究，共對52株碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌進(jìn)行分析,N=52,,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,CRKP 是感染死亡的獨(dú)立危險因素,,,2013年美國CDC數(shù)據(jù)報告,,?,201

4、3年美國CDC數(shù)據(jù)報告,,2013年美國CDC數(shù)據(jù)報告,,泛耐藥不動桿菌的檢出率呈上升趨勢,檢出率(%),1.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(5):321-329. 2.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334. 3.朱德妹, 等. 中國感染與化療雜志. 2011;11(5):321-329.,12,,%,year,我國不動桿菌耐藥率增加迅速,2007-2011 年 CHIN

5、ET 耐藥監(jiān)測結(jié)果,,2011年CHINET 15 家醫(yī)院 6723 株不動桿菌細(xì)菌的耐藥率（%）,,中國 CARES 監(jiān)測細(xì)菌對抗菌藥物的敏感性,臨床微生物學(xué). 2011;34(5):422-430,不動桿菌混合感染發(fā)生率高,鮑曼不動桿菌混合感染發(fā)生率高達(dá) 57%，常與葡萄球菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌等混合感染,對一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究75例鮑曼不動桿菌感染外科患者的亞群分析,Dent et al. BMC Infectious Disea

6、ses .2010;10:196,,,70%,,,,,,57%,混合感染,N=75例,,中國 CARES 監(jiān)測細(xì)菌,敏感率,臨床微生物學(xué). 2011;34(5):422-430,,敏感率,中國 CARES 監(jiān)測,臨床微生物學(xué). 2011;34(5):422-430,,中國 CARES 監(jiān)測,臨床微生物學(xué). 2011;34(5):422-430,MDR/XDR 鮑曼不動桿菌專家共識,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學(xué)雜志 2

7、012, 92(2):76-85,,耐藥革蘭陽性菌感染治療方案,Ana Maria Rivera, Helen W. Boucher.Mayo Clin Proc. 2011;86(12):1230-1242,,,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. ? March 2011;86(3):250-259,耐藥革蘭陰性菌感染治療方案,,2010年IDSA指南推薦,Solomkin JS et al. Clin in

8、fect dis.2010:50(2):133-164,,2010年UK指南推薦—替加環(huán)素經(jīng)驗(yàn)性治療輕-中度cIAI,.UK healthcare.Guidelines for the Treatment of Adults with Complicated Intra-abdominal Infections.2010,,2010年UK指南推薦,.UK healthcare.Guidelines for the Treatment

9、of Adults with Complicated Intra-abdominal Infections.2010,VRE：耐萬古霉素腸桿菌,,2011年IDSA指南補(bǔ)充意見推薦,歐洲專家對IDSA 《診斷和治療成人及兒童復(fù)雜性腹腔感染指南》進(jìn)行補(bǔ)充,Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126,,2011年IDSA指南補(bǔ)充意見推薦,歐洲專家對IDSA 《診斷和治療成人及兒童復(fù)雜性腹腔感

10、染指南》進(jìn)行補(bǔ)充,Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126,,2009年SIS指南推薦—替加環(huán)素目標(biāo)性單藥治療cSSSI,May AK,et al. SURGICAL INFECTIONS.2009;10(5)467-499.,CA-MRSA：社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,,2008年亞洲HAP共識：MDR推薦用藥方案,Song JH,et al.Am J Infect Con

11、trol. 2008 May;36(4 Suppl):S83-92.,,2013年VAP指南：MDR菌目標(biāo)治療方案,中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.中華內(nèi)科雜志.2013,52(6):524-543.,,替加環(huán)素應(yīng)用思考,31,,海正力星,國內(nèi)首個獲準(zhǔn)用于成人復(fù)雜性皮膚及軟組織感染成人社區(qū)獲得性肺炎成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)劑量負(fù)荷劑量 100mg維持劑量 50mg 一天兩次,,臨床現(xiàn)狀,HAP/VAP？血行感染？顱內(nèi)感染？……劑

12、量 100mg 一天兩次？,,臨床現(xiàn)狀,,藥品未注冊用法,超說明書用藥unlabled usesoff-lable usesout-of lable usage or outside of labeling藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法,,超適應(yīng)證用藥( 常規(guī)劑量),醫(yī)院獲得性肺炎，HAP研究結(jié)果有爭議2010 年，Chan 等VAP，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌1例TG單用治

13、愈、9例TG聯(lián)合用藥治愈率90%多黏菌素治愈率76.7%,,超適應(yīng)證用藥( 常規(guī)劑量),醫(yī)院獲得性肺炎，HAP研究結(jié)果有爭議2013年，Lee等多重耐藥鮑曼不動桿菌(MRAB)TG與對照藥物在死亡相關(guān)、住院時間、存活率等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,,超適應(yīng)證用藥( 常規(guī)劑量),醫(yī)院獲得性肺炎，HAP研究結(jié)果有爭議2010年，F(xiàn)reire等隨機(jī)雙盲、Ⅲ期多中心研究，VAPTG 31例，亞胺培南36例治愈率分別是: 47.9% 和7

14、0.1%其中鮑曼不動桿菌感染治愈率66.7% 和83.3%,,超適應(yīng)證用藥( 常規(guī)劑量),尿路感染( Urinary tract infections，UTIs)血行感染及其他,,超劑量,肺炎2014年，Pascale等VAP患者，MRAB、肺炎克雷伯菌54例常規(guī)劑量，46例高劑量( 100 mg q12 h)臨床治愈率57.6% vs 33.3%; P=0.08病原學(xué)清除率57.1% vs 30.4%; P=0.1)2

15、組間死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,,超劑量,肺炎2013 年，Ｒamirez等臨床隨機(jī)Ⅱ期，HAPTG中、高劑量(150 mg首劑，75mg q12h 或是200 mg首劑，100mg q12h)與亞胺培南/西司他丁(1g q8h)臨床治愈率高劑量 85.0%, 中劑量 69.6%,對照組75.0%高劑量是治療HAP感染必需的,,超劑量,尿路感染2009年，Cunha等認(rèn)為MDR-肺炎克雷伯菌和高M(jìn)IC值的鮑曼不動桿菌感染的尿膿毒病

16、和菌血癥患者，常規(guī)劑量TG 在血清中最高只有1.5 μg/mL，尿濃度只有0.3 μg /mL給予高劑量TG(每日200mg 或400mg)達(dá)有效治療耐藥菌的濃度(尤其是在MIC值低于或相等于尿液濃度的耐藥菌),,超劑量,糖尿病足2013年，Sabol等Ⅲ期臨床，隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，或合并骨髓炎的糖尿病足患者TG每日高劑量靜注150mg與每日靜注厄他培南1 g(或厄他培南聯(lián)合萬古霉素)治愈率分別: 77.5%的和82.5%,,重視超

17、說明書用藥,藥品說明書的療效和安全性信息不一定是當(dāng)前最新的,往往滯后于科學(xué)知識超說明書用藥需要根據(jù)合理的科學(xué)理論、專家意見和臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)重癥患者——聯(lián)合用藥加大劑量，提高血藥濃度,,重視超說明書用藥2010年3月 廣東省藥學(xué)會《藥品未注冊用法專家共識》,,重視超說明書用藥,,替加環(huán)素應(yīng)用思考,47,,我的臨床選擇,常規(guī)劑量說明書適應(yīng)癥指南推薦,成人復(fù)雜性皮膚及軟組織感染成人社區(qū)獲得性肺炎成人復(fù)雜性腹腔內(nèi),,我的臨

18、床選擇,何時加大劑量感染部位病原菌及落數(shù)量病情嚴(yán)重度聯(lián)合用藥,,2014年最新的一項(xiàng)關(guān)于大劑量替加環(huán)素治療重度細(xì)菌感染的臨床療效和安全性的綜述,作者：Matthew E. Falagas et al雜志：International Journal of Antimicrobial Agents 出處：Int J Antimicrob Agents. 2014 Jul;44(1):1-7.,50,,研究背景及目的,研究背景

19、：替加環(huán)素通過批準(zhǔn)的常規(guī)劑量為：首劑負(fù)荷劑量100mg，后50mg q12h，然而常規(guī)劑量給藥，治療失敗率和死亡率出現(xiàn)率較高健康人群的研究顯示，大劑量替加環(huán)素能改善PK/PD，但胃腸道不良反應(yīng)增加研究目的：基于可用的證據(jù)，評估高于常規(guī)劑量的替加環(huán)素的療效和安全性,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,,在PubMed數(shù)據(jù)庫識別并篩選的文獻(xiàn),在Scopu

20、s數(shù)據(jù)庫識別并篩選的文獻(xiàn),排除與摘要不相關(guān)內(nèi)容后的文獻(xiàn),評估后的全文文獻(xiàn),評估后的全文文獻(xiàn),納入系統(tǒng)性的臨床文獻(xiàn),排除的文獻(xiàn) 副本小劑量替加環(huán)素的研究報告無劑量報告的研究無高、低劑量治療的患者之間區(qū)別的研究不符合條件比較的文獻(xiàn)未找到的文獻(xiàn),會議記錄的文獻(xiàn),手工檢索的文獻(xiàn),研究設(shè)計(jì),共包括8個研究(263例患者，58%為危重病患者)，1個隨機(jī)對照臨床研究，4個非隨機(jī)隊(duì)列研究和3個病例報告,Falagas ME,et al.In

21、t J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,53,,隨機(jī)對照研究：大劑量替加環(huán)素(100mg q12h),Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,n=20 n=23,P=0.4,臨床響

22、應(yīng)率(%),VAP APACHEⅡ1 CPIS2較高 先前抗生素 評分較高 治療失敗,響應(yīng)率(%),1APACHE Ⅱ：急性生理與慢性健康狀況評估Ⅱ；2CPIS：臨床肺部感染評分,,患者特征,,替加環(huán)素給藥劑量,替加環(huán)素劑量為200mg/d、150mg/d時，患者的臨床響應(yīng)率：,替加環(huán)素劑量為200mg/d、150mg/d，治療不同特征患

23、者的臨床響應(yīng)率,多中心，臨床2期，雙盲隨機(jī)對照臨床研究，納入105例HAP患者，由G-或G+感染。進(jìn)入研究的患者隨機(jī)接受下列抗生素治療方案中的一種治療：替加環(huán)素：負(fù)荷劑量200mg，后100mg q12h(35例)；替加環(huán)素：負(fù)荷劑量150mg，后75mg q12h(36例)；亞胺培南/西司他丁1g q8h(34例),54,,非隨機(jī)對照研究：當(dāng)替加環(huán)素對多重耐藥菌的MIC≥1mg/L，患者應(yīng)用大劑量替加環(huán)素治療臨床療效更高,Falag

24、as ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,P=0.08,對替加環(huán)素的MIC≥1mg/L耐藥菌，應(yīng)用大劑量替加環(huán)素的臨床療效更高,VAP患者臨床治療結(jié)果,P=0.1,百分比,55,,非隨機(jī)對照研究：大劑量替加環(huán)素治療，患者死亡率更低,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,研究2,單因素分析顯示，無手術(shù)

25、引流，平均APACHEⅡ評分高，敗血癥，VAP和低劑量替加環(huán)素治療可能與ICU患者死亡率相關(guān),死亡率(%),大劑量替加環(huán)素治療ICU患者，患者死亡率顯著低于常規(guī)劑量(8.3%＜61.1%，P=0.005),P=0.005,納入30例ICU患者，克雷伯氏菌或產(chǎn)KPC克雷伯氏菌感染的重度腹腔感染。治療方案為：大劑量替加環(huán)素：負(fù)荷劑量200mg，100mg q12h；常規(guī)劑量：負(fù)荷劑量100mg，50mg q12h,,非隨機(jī)非對照研究：大劑量

26、替加環(huán)素治療多重耐藥菌感染,聯(lián)合治療方案保證所有患者獲得適當(dāng)?shù)闹委熃Y(jié)果患者死亡率為11.5%，感染相關(guān)死亡率為7.7%有利的臨床響應(yīng)率為92.3%接受大劑量替加環(huán)素治療的患者無嚴(yán)重的副作用發(fā)生,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,一項(xiàng)回顧性研究，創(chuàng)傷ICU中22例產(chǎn)KPC克雷伯氏菌感染患者的結(jié)果。最主要的感染為VAP(61.5%),其次為血流感染(26.

27、9%)。所有患者均接受替加環(huán)素100mg q12h治療,,研究設(shè)計(jì),研究結(jié)果,57,,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,研究小結(jié),58,,大劑量替加環(huán)素-MDR VAP,De Pascale G,et al.Crit Care. 2014 May 5;18(3)：R90.,百分率(%),P=0.07,P=0.05,大劑量替加環(huán)素治療MDR重度感染的危重病患者

28、治愈率高于常規(guī)劑量，P=0.05大劑量替加環(huán)素治療的微生物清除率高于常規(guī)劑量(57.1%＞30.4%),59,,大劑量替加環(huán)素-VAP,回歸分析表明：雖然初始初始抗菌治療不足和較高的序貫器官衰竭評估(SOFA)評分與臨床失敗有關(guān)大劑量替加環(huán)素治療方案是VAP臨床治愈的唯一的預(yù)測因素(OR=6.25,P=0.009),De Pascale G,et al.Crit Care. 2014 May 5;18(3)：R90.,采用邏輯回歸分

29、析63例MDR感染的VAP患者臨床治愈相關(guān)因素,60,,Garnacho-Montero J,et al.Crit Care. 2014 Jun 24;18(3):157.,肺炎-多重耐藥菌-大劑量替加環(huán)素,,,,泛耐藥陰性桿菌是人類健康的極大威脅，極少數(shù)抗生素對目前的ERGNB有活性雖然替加環(huán)素能覆蓋絕大多數(shù)ERGNB，當(dāng)危重病患者的PK/PD特征發(fā)生變化時，常規(guī)劑量替加環(huán)素可能不能達(dá)到期望的臨床療效,因此，通過優(yōu)化PK/PD特征，

30、應(yīng)用大劑量替加環(huán)素治療HAP可能克服臨床的局限性，并成為臨床的一種替代治療方案,研究表明：大劑量替加環(huán)素治療VAP的治愈率顯著高于常規(guī)劑量一隨機(jī)雙盲研究顯示：HAP患者中，大劑量替加環(huán)素治療組臨床療效高于常規(guī)劑量組,,,臨床治療多重耐藥菌的局限性,應(yīng)對策略,循征醫(yī)證據(jù)支持,,61,,不動桿菌：常規(guī)劑量替加環(huán)素的血藥濃度,俞云松.中華臨床感染病雜志.2009;2(2):65-68.,按常規(guī)推薦劑量給藥后，替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為0.63

31、 mg/L。這就意味著當(dāng)替加環(huán)素用于治療MIC＞1mg/L的不動桿菌敗血癥時，病原體實(shí)際上持續(xù)暴露在低于MIC的藥物濃度中,替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥后存在的問題：,,*MIC:此處特指不動桿菌感染的膿毒癥的MIC,可能低于對致病菌MIC*,62,,全球耐藥監(jiān)測研究顯示：替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌的MIC90約為1 mg/L,2004-2008TEST全球耐藥監(jiān)測研究顯示：全球范圍內(nèi)，替加環(huán)素對不動桿菌屬的MIC90約為1mg/L,Wang

32、YF,et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Sep;68(1)：73-9.,63,,替加環(huán)素常規(guī)劑量血藥峰濃度,Meagher AK,et al.Clin Infect Dis. 2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.,觀察替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，滴注時間大于1h，患者的平均血藥穩(wěn)態(tài)濃度與時間的關(guān)系,,替加環(huán)素濃度(mg/L),,離最后一次給藥的時間(h),通常小于1mg/L,

33、64,,增加劑量 100mg q12h,Meagher AK,et al.Clin Infect Dis. 2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.,0.62±0.09,1.17±0.18,血藥峰濃度(mg/L),常規(guī)劑量替加環(huán)素(50mg q12h)給藥方案，Cmax＜1mg/L大劑量的替加環(huán)素(100mg q12h)，Cmax＞1mg/L，超過鮑曼不動桿菌的MIC,*Cmax：血藥峰濃度,常

34、規(guī)劑量替加環(huán)素(50mg q12h),大劑量替加環(huán)素(100mg q12h),,大劑量替加環(huán)素-多重耐藥鮑曼不動桿菌HAP,臨床累積響應(yīng)率(%),替加環(huán)素不同劑量方案,納入1000例多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的院內(nèi)獲得性肺炎患者，在不同給藥方案下的累積響應(yīng)率，首劑為負(fù)荷劑量，為給藥方案的兩倍,臨床累積響應(yīng)率(CFR)超過90％，臨床通常認(rèn)為可達(dá)到微生物治療有效閾值替加環(huán)素劑量越高，臨床累積響應(yīng)率(CFR)越大，替加環(huán)素劑量超過100

35、mg q12h，CFR＞90%,Ni WT,et al.Pak J Pharm Sci. 2014 May;27(3)463-7.,,66,,重癥患者鮑曼不動桿菌-大劑量替加環(huán)素,Brink AJ et al. SAMJ. 2010100(6)388-394.,危重病患者對常規(guī)劑量替加環(huán)素存在潛在的耐藥風(fēng)險，相關(guān)研究報道：建議維持100-150mg q12h劑量，臨床療效更佳臨床在治療威脅生命的MDR鮑曼不動桿菌感染，雖然沒有單用還是

36、聯(lián)合替加環(huán)素方面的更強(qiáng)有力建議。但可謹(jǐn)慎使用大劑量的替加環(huán)素進(jìn)行治療,67,,我的臨床選擇,何時加大劑量感染部位病原菌及落數(shù)量病情嚴(yán)重度聯(lián)合用藥,,聯(lián)合方案對 CRE 感染的失敗率最低,A ≥2種抗菌藥聯(lián)合， 包括碳青霉烯類B ≥2種抗菌藥聯(lián)合，不包括碳青霉烯類 C 單用氨基糖苷類D 單用碳青霉烯類E 單用替加環(huán)素F 單用黏菌素G 無有效治療藥物,Clin Microbi

37、ol Rev 2012; 25: 6827,,,聯(lián)合用藥,,聯(lián)合用藥-革蘭陽性菌,71,,聯(lián)合用藥-革蘭陰性菌,72,,29 株 CRE 菌株背景：7 株為產(chǎn) KPC 和 NDM菌株；22 株為單產(chǎn) NDM 菌株。10 株 CRAB 背景：OXA-23,替加環(huán)素對 CRE 和 CRAB 棋盤法聯(lián)合藥敏試驗(yàn),來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院微生物中心張嶸主任（未發(fā)表）,,針對 CRE（協(xié)同+相加）%,來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院微生物中

38、心張嶸主任（未發(fā)表）,,針對 CRAB（協(xié)同+相加）%,來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院微生物中心張嶸主任（未發(fā)表）,,聯(lián)合治療較單藥治療顯著降低 CPKP 血流感染患者死亡率達(dá),44.5%,對41名CPKP血流感染的回顧性隊(duì)列研究顯示：聯(lián)合治療較單藥治療顯著降低患者的28天死亡率，多粘菌素或替加環(huán)素+碳青霉烯類的聯(lián)合方案最常用，該組患者死亡率僅為12.5%,Qureshi ZA, et al. Antimicrob Agents Ch