替加環(huán)素的pkpd和劑量選擇

1、1,,替加環(huán)素的PK/PD和劑量選擇,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 歐陽愛軍2018.04.01 萍鄉(xiāng),概述替加環(huán)素的藥動學(xué)（PK）替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD）替加環(huán)素臨床使用的思考,目錄,概述替加環(huán)素的藥動學(xué)（PK）替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD）替加環(huán)素臨床使用的思考,目錄,,2016中國CHINET,,,,,,,,,,,,,,,,,,碳青酶烯類藥物的使用情況,2014年監(jiān)測網(wǎng)中心成員單位碳青酶烯類抗菌藥物的使用情況,2014年監(jiān)測網(wǎng)中

2、心成員單位碳青酶烯類抗菌藥物的使用情況,,16,中心成員單位碳青酶烯類抗菌藥物使用強度前20位的省區(qū),,碳青霉烯類藥物使用與銅綠假單胞菌耐藥的相關(guān)性,Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;46:2920-2925.,,亞胺培南的使用與銅綠假單胞菌的耐藥呈顯著相關(guān)。,結(jié)論：,,意大利的 Matteo Bassetti 等學(xué)者系統(tǒng)論述了當(dāng)下 MDR 腸桿菌的研究現(xiàn)狀,四環(huán)素類

3、,米諾環(huán)素（美滿霉素）,多西環(huán)素（強力霉素）,短效：四環(huán)素 士霉素中效：美他環(huán)素 地美環(huán)素長效：多西環(huán)素 米諾環(huán)素,窮人的替加環(huán)素,,嗜麥芽窄食單胞菌,禁用于8歲以下,2016CAP指南推薦,對銅綠無效,四環(huán)素類作用特點,100mg q12h胃管注入,聯(lián)合用藥,替加環(huán)素:甘氨酰環(huán)類的新型抗菌藥物,替加環(huán)素 ：第一個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物,1、產(chǎn)品說明書 2、Zhanel et al. Expert

4、Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,替加環(huán)素（泰閣）,替加環(huán)素（國產(chǎn)）,注射用替加環(huán)素說明書,替加環(huán)素分子發(fā)生兩種降解的具體位置3,3. 發(fā)明專利申請（申請?zhí)?00680027182.5）,SLD_TYG_150422_4918_Approved,溶解凍干重構(gòu)稀釋,替加環(huán)素降解后引起抗菌活性下降3,根據(jù)環(huán)境pH不同而發(fā)生不同降解過程,當(dāng)溶解于pH=7.8的水氧化是最重要的降解方式，被氧

5、化降解為無效的成分隨著pH下降，氧化降解減少，另一降解方式發(fā)生，即差向異構(gòu)化,當(dāng)溶解于酸性溶液pH較低時，差向異構(gòu)化成為主要降解方式所謂差向異構(gòu)化，通俗的理解就是分子上的一個基團由左旋變成右旋,,抗菌活性下降,3. 發(fā)明專利申請（申請?zhí)?00680027182.5）,R3,p3-5,傳統(tǒng)應(yīng)對方法不能同時減少替加環(huán)素氧化和差向異構(gòu)化3,3. 發(fā)明專利申請（申請?zhí)?00680027182.5）,SLD_TYG_150422_4918_

6、Approved,1 注射用替加環(huán)素說明書.（2014年06月03日） 2. 發(fā)明專利申請（申請?zhí)?00680027182.5）,R2, P6R3,P4,替加環(huán)素（泰閣）®擁有“替加環(huán)素組合物及制備方法”發(fā)明專利，可同時減少替加環(huán)素氧化和差向異構(gòu)化,概述替加環(huán)素的藥動學(xué)（PK）替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD）替加環(huán)素臨床使用的思考,目錄,藥物代謝動力學(xué)（PK）,分布,吸收,代謝,排泄,替加環(huán)素---,

7、分子量: 586.65,吸收,9位上獨特的甘氨酰氨基,,口服生物利用度非常低體內(nèi)藥物暴露隨劑量增加而線性增加食物可以提高替加環(huán)素的耐受性，但對替加環(huán)素的藥代動力學(xué)沒有顯著性影響,替加環(huán)素----,吸收,MUＲALIDHAＲAN G，MICALIZZI M，SPETH J，et al． Pharmacokinetics of tigecycline after single and multiple doses inhealthy

8、subjects ［J］． Antimicrob Agents Chemother，2005，49 （1) : 220 － 229 ．,替加環(huán)素----,分布,1.替考拉寧起效慢，48~72小時2.替考拉寧首劑須加倍,替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書 2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;

9、32 Suppl 4:S215-222.,患者手術(shù)前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注,替加環(huán)素----,代謝,血漿半衰期（T1/2）長是替考拉寧起效慢的主要原因,替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要14C 標(biāo)記物質(zhì)，但也可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素

10、異構(gòu)體，每種成分不超過給藥劑量的10%,替加環(huán)素---,排泄,80-90%原形藥物經(jīng)腎臟排泄，是萬古霉素 替考拉寧具有不同程度腎毒性的其中一個原因,雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便 排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄 總劑量的22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄 代謝產(chǎn)物沒有任何活性,概述替加環(huán)素的藥動學(xué)（PK）替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD）替加環(huán)素的劑量選擇,目錄,藥物效應(yīng)動力學(xué)（PD）,,,,,,,藥物的作用機制,藥物的治療

11、作用,藥物的量效關(guān)系,Please write down of contents explanation for Business Area.,藥物的不良反應(yīng),替加環(huán)素通過與核糖體30S 亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A 位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書,替加環(huán)素作用機理,替加環(huán)素有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制,核糖體保護機制,外排泵機制,外排泵無法識別替加環(huán)素

12、，不會將其泵出排出蛋白無法識別或是排出蛋白誘導(dǎo)不足,結(jié)合位點不同，結(jié)合方式獨特具有很高的結(jié)合力,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書 2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書 4.Meagher AK et al.Di

13、agn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.,替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAE，因此，其PK/PD的評價參數(shù)為AUC/MIC,4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185–192,對肺炎鏈球菌PAE為8.9h,1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸

14、埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)1.8-2.9h2、一項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示， 替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h,1,1,2,藥物的基本作用---抗菌譜,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書,藥物的治療作用---適應(yīng)癥,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書,替加環(huán)素的量效關(guān)系,肝腎功能不全患者劑量調(diào)整,替加環(huán)素臨床研究中的常見不良反應(yīng)為輕至中度的

15、惡心和嘔吐,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書,a. 萬古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加環(huán)素治療組患者的LFT 異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中,患者百分比,P=0.116,P=1.00,替加環(huán)素(n=817),亞胺培南-西司他丁(n=825),總停藥率,因惡心導(dǎo)致停藥,因嘔吐導(dǎo)致停藥,P=1.00,替加環(huán)素與亞胺培南

16、-西司他丁不良反應(yīng)停藥率相當(dāng),15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S354–67.,藥物相互作用,1、產(chǎn)品說明書。,概述替加環(huán)素的藥動學(xué)（PK）替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD）替加環(huán)素臨床使用的思考,目錄,替加環(huán)素臨床使用的思考,劑量加倍的時機,適應(yīng)癥?,單用or聯(lián)用,替加環(huán)素臨床使用的思考---,適應(yīng)癥?,研究方法：,在一家具有1500個床位的醫(yī)學(xué)院進行

17、的前瞻性觀察研究。自2007年1月1日至 2010年1月31日，共納入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、粒缺伴發(fā)熱的患者，給與替加環(huán)素首劑100mg，繼以50mg iv q12h 進行治療。,1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,入選患者人群特點,患者具有較嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病且40%的患者需入住ICU治療,1、Ba

18、ssetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,替加環(huán)素治療不同疾病類型嚴(yán)重感染,替加環(huán)素的平均療程為13天(范圍：6-28天)，臨床成功率為73% ，且治療腹腔感染臨床成功率為82% (81/99),繼發(fā)性腹膜炎,第三型腹膜炎,其他腹腔感染,肺炎*,肺炎和血流感染,血流感染,復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染,經(jīng)驗性用于粒缺患者,151/207,治愈率(%),4

19、0/46,32/41,5/12,18/27,19/29,16/23,13/17,7/12,總體,,,*主要包括醫(yī)院獲得性肺炎、醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎、呼吸機相關(guān)性肺炎1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,-------BassettI 研究,替加環(huán)素治療的細菌清除率,替加環(huán)素的微生物學(xué)清除率為78%,屎腸球菌,大腸埃希菌,MRSA*,鮑曼不動桿菌,肺炎克雷伯菌,陰

20、溝腸桿菌,糞腸球菌,其他,100//129,細菌清除率(%),22/31,21/26,16/20,11/16,13/15,8/10,6/6,3/5,總體,*耐甲氧西林金黃色葡萄球菌1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療HAP對照研究,311研究,311注冊研究設(shè)計方案(N=945),,研究目的：比較替加環(huán)

21、素與亞胺培南治療HAP的療效與安全性,,研究設(shè)計：多中心，雙盲，隨機對照，Ⅲ期臨床研究（2004.3-2006.12）,,,替加環(huán)素 首劑100 mg ；維持50 mg q12h若懷疑銅綠：加用頭孢他定2g Q8h,1:1隨機分組,,,亞胺培南-西司他丁 500 mg～1g IV q6h*若懷疑MRSA：加用萬古霉素1g Q12h,或,,5-14天,亞胺培南-西司他丁劑量取決于體重和肌酐清除率及對病情的判斷,療效判定人群CE

22、：臨床可評估人群mITT：修正意向治療人群,Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140,31個國家138個研究機構(gòu)參與,TOC臨床療效：替加環(huán)素VS亞胺培南,CE人群未達到預(yù)期試驗終點mITT人群達到非劣性終點,,,VAP治愈率：CE人群及mITT人群均未達到非劣性終點Non-VAP治愈率：CE人群及mITT人群均達到了非劣性終點,TOC臨床療效：替加環(huán)素VS

23、亞胺培南,,,,,,VAP患者的AUC0-24/MIC值比非VAP患者的低，只為后者的30%！,VAP未獲預(yù)期療效的原因分析：PK/PD因素,VAP未獲預(yù)期療效的原因分析,1. Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140 2.Brink AJ et al. SAMJ,2010,100(6):3883.Crandon JL et al.Antimicrob

24、Agents Chemother. 2009;53:5060,HAP或VAP可否使用替加環(huán)素呢？,Non-VAP患者，肺泡細胞內(nèi) AUC0-24h = 365μg?h/mL若MIC=2μg/mL，AUC0-24h /MIC=180>100*若MIC=4μg/mL，AUC0-24h /MIC=90<100VAP患者，若MIC=2μg?h/mL，AUC0-24h /MIC=55<100,Craig WA. Does

25、the dose matter. Clin Infect Dis,2001,33 Suppl 3:S233-237,*用藥后AUC0-24h /MIC比值（又稱AUIC），當(dāng)比值>30（革蘭氏陽性菌）或比值>100-125（革蘭陰性菌）時，此類藥物的抗菌活性最強，起效快，能快速殺滅細菌并抑制耐藥菌株產(chǎn)生，臨床有效率>90%；當(dāng)該比較<125時，臨床有效率僅為30%,提示：VAP患者在使用替加環(huán)素時，AUC/MI

26、C值不足以達到最佳抗菌效果；在多重耐藥菌MIC值較高時，常規(guī)劑量的替加環(huán)素不足以起到理想抗菌效果；,替加環(huán)素臨床使用的思考---,劑量加倍的時機,泰閣可否加倍劑量使用？效果如何？,II期臨床試驗提示增加替加環(huán)素給藥劑量提高治療HAP的療效（n=108）,治療結(jié)束后10至21天評估臨床反應(yīng)，定義為治愈、治療失敗或不確定,Ramirez J, ACC 2013; 37(4):1756-1762,大劑量替加環(huán)素治療重癥HAP的優(yōu)勢尤其明顯

27、,13 16 15,7 7 9,16 17 17,4 6 7,De Pascale等人分析替加環(huán)素在MDR菌引起的嚴(yán)重感染中的高劑量使用情況（n=100），54例患者接受替加環(huán)素50mg q12h治療，46例100mg q12h治療。替加環(huán)素高劑量組與常規(guī)劑量組的臨床應(yīng)答率分別為57.6%和33.3%，細菌清除率分別為57.1%和30.4%。作者認為，替加環(huán)素高劑量治療用于重癥患者耐受良好，在MDR VAP中可增加臨

28、床治愈率。,De Pascale M, et al. High-dose tigecycline use in severe infections. Crit Care 2013; 17(S29):17,另一研究中，De Pascale等人對MDR感染的重癥HAP患者常規(guī)劑量（50mg q12h）和高劑量應(yīng)用（100mg q12h）進行比較，高劑量組有更高的細菌清除率和治愈率，分別為65% vs 33%和58% vs 38%。兩組不良反

29、應(yīng)相似，但高劑量組淀粉酶水平較高。,De Pascale M, et al. Tigecycline use in critically ill patients. Do we need higher dose? Itensive Care Med 2012; 38:S82,一項Ⅲ期、多中心、隨機、雙盲臨床試驗比較了替加環(huán)素150mg/日與厄他培南1g/日治療中至重度糖尿病足感染的療效和安全性。兩組療效相當(dāng)，然而替加環(huán)素組惡心、嘔吐、低

30、血糖及堿性磷酸酶水平升高的發(fā)生率高于對照組，且替加環(huán)素組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的變化的病例，作者認為該不良事件與患者存在膽汁淤積史有關(guān)。,Tigecycline date on file (10)-Pfizer.,替加環(huán)素臨床使用的思考---,單用or聯(lián)用,Fernandez Simon等人設(shè)計了一項觀察性研究(n=21)，以評估替加環(huán)素100mg q12h治療ICU患者多重感染的療效。作者認為，高劑量替加環(huán)素與其它抗菌素聯(lián)合使用可有效治療

31、多重感染，但其血液學(xué)不良事件需進一步研究（其中有一例患者出現(xiàn)血小板減少）。,Fernandez Simon, et al. High dose tigecycline for treatment of severe infections in ICU patients. Int Care Med. 2011; 37: S266,Principe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009;8：

32、18.,一項對21株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動桿菌進行的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)聯(lián)用的體外相互作用,替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素，有效降低對MDR鮑曼不動桿菌的MIC值,,,,,,,,,,,,,,,,多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案對于全耐藥鮑曼不動桿菌殺菌作用更持久、有效,替加環(huán)素時間殺菌試驗,多粘菌素時間殺菌試驗,多粘菌素/替加環(huán)素時間殺

33、菌試驗,一項通過測定替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素治療感染全耐藥鮑曼不動桿菌的動物肺炎模型，研究替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素的有效性的臨床研究,Control組：未使用抗菌治療方案,Mutlu Yilmaz E,et al.Int J Antimicrob Agents. 2012;40(4)：332-6.,多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案，對全耐藥鮑曼不動桿菌表現(xiàn)殺菌作用更持久，8h內(nèi)(除稀釋到1/4MIC的濃度外)幾乎抑制全耐藥鮑曼不動桿菌生長,XDR腸桿菌

34、科細菌感染的治療方案推薦,XDR感染診治與防控專家共識.2014.,XDRAB感染：常采用聯(lián)合治療方案,以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療,2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》,,患者2018年3月12日20：30左右因全身多發(fā)性刀砍傷后出現(xiàn)多處出血，伴全身疼痛，無昏睡昏迷、四肢抽搐、惡心嘔吐等不適癥狀。急診送入宜豐縣人民醫(yī)院急診清創(chuàng)，術(shù)后出現(xiàn)神志不清，復(fù)查CT示