替加環(huán)素文獻匯報

1、,,替加環(huán)素PK/PD特點及臨床應用,,,,匯 報 人：培訓專業(yè)：指導老師：,目錄,2,目錄,3,四環(huán)素概述--1,4,一、發(fā)現(xiàn)史：,1948年自金色鏈絲菌（Streptomyces aurao faciens）的培養(yǎng)液中分離得到 金霉素—第一個天然四環(huán)素類抗生素。1950年從皸裂鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出土霉素。 1953年發(fā)現(xiàn)將金霉素脫去氯原子，可得到四環(huán)素。隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯 的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可

2、生產四環(huán)素。,四環(huán)素概述--2,5,二、基本結構,四環(huán)素類抗生素是由放線菌產生的一類口服廣譜抗生素。為四并苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氫化并四苯基本結構 。,四環(huán)素概述--3,6,二、基本結構,6位去氧5位加氧,6位去氧，去甲基7位加N(CH3)2,多西環(huán)素,四環(huán)素概述--3,7,二、基本結構,9位加甘氨?；?替加環(huán)素,四環(huán)素概述--4,8,三、分類,目錄,9,替加環(huán)素簡介,10,替加環(huán)素：第一個甘氨酰環(huán)素類抗生素

3、,既可維持四環(huán)素類的抗菌作用，又能對抗四環(huán)素類藥物的耐藥性機制,老虎素,,替加環(huán)素簡介,11,Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae,Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species,,ESKAPE,11,替加環(huán)素簡介,12,Enterococcus

4、 faecium, Staphylococcus aureus,Clostridium difficile，Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species,,ESCAPE,12,替加環(huán)素PD特點,13,1. Shao, Y., et al., Prevalence of plasmid-mediated quinolone resistan

5、ce determinants in Citrobacter freundii isolates from Anhui province, PR China. J Med Microbiol, 2011. 60(Pt 12): p. 1801-5.,MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨

6、床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據或敏感率＜30%； *：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?： 部分基因型的VRE對替考拉寧敏感,替加環(huán)素PD特點,14,替加環(huán)素抗菌譜：G+,G-.非典型病原體，厭氧菌,替加環(huán)素通過與核糖體30S 亞單位結合、阻止氨酰化tRNA分子進入核糖體A 位而抑制細菌蛋白質合成,對多數(shù)細菌為抑菌劑，對軍團菌和肺炎鏈球菌為殺菌劑,2. Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss

7、WJ, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamido derivative of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother 1999;43:738-44,替加環(huán)素PD特點,15,有效對抗多種耐藥機制

8、 對常見致病菌(包括耐藥菌)抗菌活性強,與其他四環(huán)素類或其他抗菌藥物不易產生交叉耐藥,核糖體保護機制,外排泵機制,外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出排出蛋白無法識別或是排出蛋白誘導不足,結合位點不同，結合方式獨特具有很高的結合力,,,FDA批準替加環(huán)素適應癥,,,,16,替加環(huán)素已獲FDA批準的適應癥：,治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI) 社

9、區(qū)獲得性細菌性肺炎（CAP）治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復雜性腹腔內感染(cIAI),Off lable indicationsMDR（多重耐藥感染）感染嚴重復雜性難治性艱難梭菌性腸炎,17,復雜性闌尾炎,復雜性膽囊炎,腹腔膿腫,腸穿孔,復雜性憩室炎,胃/十二指腸穿孔,腹膜炎,其他,234263 262,7069 74,40 3551 45,38 2951 40,23 3032 42,

10、23 2325 25,16 1818 20,2 33 5,n=,治愈率(%),N=,替加環(huán)素治療不同疾病類型的腹腔感染具有較好的臨床治愈率,95% CI： 1.1 % (6.8 % to 4.6 %),95% CI： 2.5% (6.4% to 11.4%),95% CI： 0.7% (17.0% to 18.8%),95% CI： 2.0% (17.0% to 21.8%),95% CI： 0.4 % (22.1

11、%to 21.7%),95% CI： 0.0% (20.6% to 20.6%),95% CI： 1.1% (27.4% to 23.8%),95% CI： 6.7% (56.6% to 60.0%),3. Babinchak, T., et al., The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infec

12、tions: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis, 2005. 41 Suppl 5: p. S354-67.,替加環(huán)素臨床研究,18,19,4. Purdy J, Jouve S, Yan JL, et al. Pharmacokinetics and safety profile of tigecycline in children aged 8 to 11

13、 years with selected serious infections: a multicenter, open-label, ascending-dose study. Clin Ther 2012;34:496-507,一項多中心、開放式 II 期臨床試驗研究了58例8-11歲的兒童患者推薦1.2mg/kg Q12h可以達到滿意AUC/MIC.,替加環(huán)素臨床研究,,20,替加環(huán)素PK特點,替加環(huán)素是首個經非腸道的甘氨酰環(huán)類抗

14、生素,初始劑量為100mg，然后50mgQ12h維持治療，可用0.9%氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液，或者林格氏液稀釋最少滴注30——60min治療cIAI及cSSSI推薦5-14天，治療CAP推薦7-14天,用法用量及療程,ADME,21,替加環(huán)素PK特點,替加環(huán)素廣泛分布于身體各組織 替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為7.2 -- 8.6 L/kg，且其分布范圍要超過血漿的分布容積可廣泛分布到全身各個組織根據臨床研究觀察(0.1

15、至1.0 μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結合率約為71%至89%,5. Peterson, L.R., A review of tigecycline--the first glycylcycline. Int J Antimicrob Agents, 2008. 32 Suppl 4: p. S215-22.,ADME,22,替加環(huán)素PK特點,替加環(huán)素呈線性PK特點首劑給予100mg后續(xù)50mgQ12h可達Cmax為866 &

16、#177; 233 mg/L半衰期長為37 - 67 h在體內并不經過廣泛的代謝—可與其他經肝藥酶代謝藥物合用在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素在尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)主要14C 標記物質，但也可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產物和替加環(huán)素異構體，每種成分不超過給藥劑量的10%,6. Korth-Bradley JM, Baird-Bellaire SJ,Patat AA, et al. Pharmacokinetics

17、 and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tigecycline in patients with cirrhosis. J Clin Pharmacol 2011;51:93-101,ADME,23,雙通道排泄途徑總劑量的22%以替加環(huán)素原型經尿液排泄代謝產物沒有任何活性腎功能不全患者（包括透析患者）無需調整給藥劑量，在嚴重肝功能不全患者中需要調整劑量

18、-首劑100mg后維持計量為25mgQ12h，并密切關注患者情況。,替加環(huán)素PK特點,ADME,約有59%通過膽汁/糞便排泄消除,33%經尿液排泄,6. Korth-Bradley JM, Baird-Bellaire SJ,Patat AA, et al. Pharmacokinetics and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tigecycline in

19、 patients with cirrhosis. J Clin Pharmacol 2011;51:93-101,藥代動力學特性—抗生素后效應(PAE),替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAE,對肺炎鏈球菌PAE為8.9h,1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)1.8-2.9h2、一項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，

20、替加環(huán)素體內的PAE持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h,24,,25,替加環(huán)素臨床應用,目錄,26,替加環(huán)素不足,27,,不推薦用于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）不推薦用于呼吸機相關肺炎（VAP）不推薦用于糖尿病引起的足部感染,7. Burkhardt O, Rauch K, Kaever V, et al. Tigecycline possibly underdosed for the treatment of pneumonia:

21、a pharmacokinetic viewpoint. Int J Antimicrob Agents 2009;34:101-2,28,亞胺培南(n=243),替加環(huán)素(n=268),亞胺培南(n=429）,替加環(huán)素(n=440),CE人群,c-mITT人群,亞胺培南治療HAP患者的治愈率高,8. Freire, A.T., et al., Comparison of tigecycline with imipenem/ci

22、lastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010. 68(2): p. 140-51.,替加環(huán)素臨床研究,在VAP患者亞胺培南明顯縮短患者住院時間,治療VAP患者的住院時間,住院天數(shù),P=0.046,替加環(huán)素臨床研究,29,8. Freire, A.T., et al., Comparison of t

23、igecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010. 68(2): p. 140-51.,替加環(huán)素FDA警示：,30,31,,替加環(huán)素可增加VAP及HAP的病死率，重度感染需慎重選用替加環(huán)素,研究顯示藥物原因引起的病死率各組間無統(tǒng)計學差異，在治療MRS

24、A及VRE感染時表現(xiàn)出非劣性療效。,,,替加環(huán)素對于重度感染的療效不佳,31,32,,替加環(huán)素增加患者病死率，由于較低的臨床療效和抗菌能力，應避免在重癥感染中單獨應用替加環(huán)素。,感染類型及程度是HAP的一個重要危險因素。繼發(fā)性VAP是膿毒血癥及死亡率的重要危險因素。,替加環(huán)素對于重度感染的療效不佳,,,9. Kaewpoowat, Q. and L. Ostrosky-Zeichner, Tigecycline : a criti

25、cal safety review. Expert Opin Drug Saf, 2015. 14(2): p. 335-42.,,替加環(huán)素FDA黑框警示,,,,33,FDA在2010年9月通告注射用替加環(huán)素可增加患者的病死率，在2013年9月將此嚴重不良反應寫入黑色警示框。,,34,替加環(huán)素黑框警示,,,,,,影響替加環(huán)素臨床療效的原因包括,替加環(huán)素的抗菌活性主要顯示為抑制細菌生長,替加環(huán)素在體內的分布容積大，在組織中的分布濃度差異大

26、。有報道顯示，替加環(huán)素在血液、肺上皮細胞襯液以及骨組織中的濃度較低。因此，替加環(huán)素治療肺炎以及DFI（糖尿病足感染）的療效可能不佳,替加環(huán)素對部分G-菌天然耐藥，因此，替加環(huán)素能否有效治療多重耐藥G-菌感染一直存在爭議,避免單藥使用替加環(huán)素治療重度感染，并將其作為最后考慮使用的抗菌藥物,替加環(huán)素應用現(xiàn)狀,35,36,小結,37,參考文獻,1. Shao, Y., et al., Prevalence of plasmid-mediat

27、ed quinolone resistance determinants in Citrobacter freundii isolates from Anhui province, PR China. J Med Microbiol, 2011. 60(Pt 12): p. 1801-5.Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss WJ, et al. In vitro and in vivo antibacteri

28、al activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamido derivative of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother 1999;43:738-44Babinchak, T., et al., The efficacy and safety of tigecycline for the treat

29、ment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis, 2005. 41 Suppl 5: p. S354-67.Purdy J, Jouve S, Yan JL, et al. Pharmacokinetics and safety profile of tigecycline i

30、n children aged 8 to 11 years with selected serious infections: a multicenter, open-label, ascending-dose study. Clin Ther 2012;34:496-507Peterson, L.R., A review of tigecycline--the first glycylcycline. Int J Antimicro

31、b Agents, 2008. 32 Suppl 4: p. S215-22.Korth-Bradley JM, Baird-Bellaire SJ,Patat AA, et al. Pharmacokinetics and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tigecycline in patients with cirrhosis. J Clin Pharm

32、acol 2011;51:93-101Burkhardt O, Rauch K, Kaever V, et al. Tigecycline possibly underdosed for the treatment of pneumonia:a pharmacokinetic viewpoint. Int JAntimicrob Agents 2009;34:101-2Freire, A.T., et al., Comparison

33、 of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010. 68(2): p. 140-51.9. Kaewpoowat, Q. and L. Ostrosky-Zeichner, Tigecycline : a crit

34、ical safety review. Expert Opin Drug Saf, 2015. 14(2): p. 335-42.Gilbert DN et al.熱病.44版，2014Infectious Diseases Society of America, IDSA 2011南非《替加環(huán)素合理用藥指南》 2010 Gilbert DN, et al.熱病.44版,2011.Debast SB, Baue

35、r MP, Kuijper EJ, et al. European society of clinical microbiology and infectious diseases: update of the treatment guidance document for clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014;20:1-26Chemaly RF, Ha

36、nmod SS, Jiang Y,et al. Tigecycline use in cancer patients with serious infections: a report on 110 cases from a singleinstitution. Medicine (Baltimore) 2009;88:211-20Purdy J, Jouve S, Yan JL, et al. Pharmacokinetics an