卡培他濱脂質體凍干粉的研究.pdf

1、卡培他濱(Capecitabine,CAP)是氟尿嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物,其作用機制是在體內經過三步酶代謝反應轉化為5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU),發(fā)揮細胞毒作用。由于療效獨特,臨床常單獨或聯(lián)合用于晚期乳腺癌、胃癌、結直腸癌等實體瘤的治療。CAP的副作用比5-FU小,但體內半衰期短,致使患者用藥次數多,劑量大,長期使用會引起胃腸道刺激等副作用。本課題制備了CAP脂質體凍干粉,以期達到靶向緩釋,長效低毒的目的。

2、
　　 本研究采用逆相蒸發(fā)法制備了CAP脂質體,并研究了其藥劑學性質和體外釋放特征。為了提高CAP脂質體的穩(wěn)定性,將其制備成CAP脂質體凍干粉,并對其穩(wěn)定性做了初步評價。然后,探討了CAP脂質體凍干粉和CAP溶液在大鼠體內藥動學特征。研究了比較CAP脂質體和CAP溶液在S180肉瘤小鼠體內的組織分布及向活性代謝物5-FU的轉化比率,并評價CAP脂質體的腫瘤靶向性。本研究為脂質體成為抗腫瘤前體藥物載體的研究提供了一定的實驗依據。<

3、br>　　 本課題建立了CAP的HPLC含量測定方法,測定其在水中和0.25％十二烷基硫酸鈉中的溶解度分別為(27.16±0.21)mg·ml-1和(56.23±0.45)mg·ml-1,正辛醇/水中的表觀分布系數為3.0,表明其在水中的溶解性較好,為處方的選擇及體內外分析方法的建立提供了依據。
　　 本課題以大豆卵磷脂,膽固醇為成膜材料,采用逆相蒸發(fā)法制備了CAP脂質體,通過單因素實驗優(yōu)化處方,并以透析法測定其體外釋放特征。

4、結果表明,采用處方為:磷脂用量60 mgˉml-1,磷脂與膽固醇質量比為6:1,藥物與脂類質量比為1:14,CAP脂質體包封率較高,制備的脂質體平均粒徑約為135 nm,電位在-0.47 mV左右,CAP從脂質體中的釋放符合一級動力學模型。為了提高CAP脂質體的穩(wěn)定性,以5%蔗糖為凍干保護劑,制備CAP脂質體凍干粉。CAP脂質體凍干粉的理化性質研究顯示,水化后平均粒徑在136 am左右,電位約-1.02mV。凍干粉的粒徑、電位與CAP脂

5、質體溶液沒有差異,在4℃條件下放置三個月,凍干粉的穩(wěn)定性良好。
　　 以SD大鼠為模型動物,給予灌胃CAP溶液和脂質體凍干粉溶液,并采用HPLC法測定不同時間大鼠體內的血藥濃度,用3P97軟件計算藥動學參數,擬合藥動學模型。結果表明,CAP脂質體凍干粉制劑的吸收半衰期是CAP溶液的23.46倍;達峰時間是溶液的7.83倍;AUC是溶液的3.24倍,同時口服CAP脂質體和CAP溶液,脂質體中的藥物可在體內維持較高血藥濃度,生物利用

6、度更高。
　　 腫瘤靶向研究建立了小鼠S180肉瘤模型,灌胃給藥后采用HPLC測定CAP溶液和脂質體凍干粉在不同組織中的分布及向5-FU的轉化情況。結果表明,口服后CAP在各組織和器官迅速代謝,CAP脂質體中藥物在腫瘤組織中分布較高,CAP溶液則主要集中于胃腸器官。在兩種劑型中,CAP均在腫瘤組織中的轉化率最高,在血液中轉化率最低。與CAP溶液相比,CAP脂質體可增加CAP在腫瘤組織中的分布,其靶向效率和相對靶向效率(腫瘤/心臟