愛(ài)斯萬(wàn)vs卡培他濱

1、傳統(tǒng)5-FU的缺點(diǎn),傳統(tǒng)5-FU的缺點(diǎn)： 腫瘤選擇性低：GI、骨髓、皮膚等毒性 半衰期短（t1/2:8-12分鐘）需要持續(xù)靜脈輸注（LV5FU2）需要生化調(diào)節(jié)（左旋咪唑、醛氫葉酸） 不能口服給藥需要住院，難以開(kāi)展基于家庭的治療費(fèi)用貴，患者不方便，生活質(zhì)量降低,5-FU的衍生物及其發(fā)展,多年來(lái)，圍繞如何提高5-FU的療效并降低毒性，其研發(fā)思路主要圍繞2條主線發(fā)展；不斷改善結(jié)構(gòu)以期待達(dá)到同樣的目的添加生物調(diào)節(jié)劑提高療效，降

2、低不良反應(yīng)為主；,5-FU,,,,,DIF類,非DIF類,,,2,UFT（優(yōu)福定）S-1（愛(ài)斯萬(wàn)）,Tegafur（替加氟）氟鐵龍卡培他濱,DIF = 含DPD 酶抑制劑的口服氟尿嘧啶,,二氫嘧啶脫氫酶(Dihydropyrimidine Dehydrogenase, DPD),胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase)尿嘧啶核苷磷酸化酶(Uridine phosphorylase),半衰期非常短:

3、10-15 min,神經(jīng)毒性心臟毒性手足綜合征,骨髓抑制胃腸道毒性,80-90%無(wú)活性代謝物氟-β-丙氨酸(Fluoro- β –alanine),10%活性代謝物三磷酸氟尿啶（FUTP）單磷酸脫氧氟尿嘧啶（FdUMP）三磷酸脫氧氟尿啶(FdUTP),5-FU的作用機(jī)制,,卡培他濱作用機(jī)制：,,,,,,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,卡培他濱,5’-DFCR,5’-DFUR,CyD,5’-DFCR,5’-DF

4、UR,5-FU,腫瘤,卡培他濱,CyD,5’-DFCR = 5’脫氧氟胞苷; 5’-DFUR = 5’脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,（胸苷磷酸化酶)TP酶,5-FU比值,腫瘤灶:鄰近組織健康組織:血漿腫瘤灶:血漿,卡培他濱 5FU,各組織中平均5FU濃度比值－卡培他濱與靜脈注射5FU比較,222018161412108

5、6420,1Schüller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–72Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:13–25,84 位肺癌病人體內(nèi)正常細(xì)胞與肺癌細(xì)胞之TS and DPD 活性表達(dá),TS酶 活性,DPD酶 活性,在同一個(gè)體內(nèi)，TS酶和DPD酶在腫瘤組織中的表達(dá)均顯著高于在正常組織中的表達(dá) (

6、p<0.0001),Lung cancer (2005) 49; 47~54,胰腺癌病人組織 DPD 活性檢測(cè),12 pancreatic cancer patientsPancreatic tumors and normal pancreatic tissues surrounding the tumors,Cancer Investigation 2000;18(6):516-20,卡培他濱未能解決5-FU代謝問(wèn)題,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,卡培他濱,5’-DFCR,5’-DFUR,CyD,5’-DFCR,5’-DFUR,5-FU,腫瘤,卡培他濱,CyD,5’-DFCR = 5’脫氧氟胞苷; 5’-DFUR = 5’脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,（胸苷磷酸化酶)TP酶,,神經(jīng)毒性心臟毒性手足綜合征,80-90%無(wú)活性代謝物氟-β-丙氨酸,,（二氫嘧啶脫氫酶)DPD酶,卡培他濱不適合低TP

8、酶表達(dá)或是高DPD酶表達(dá)的患者,,肝臟細(xì)胞色素 P-450,腫瘤,肝臟 DPD,腸胃道,OPRT,骨髓,神經(jīng)毒性心臟毒性手足綜合癥,抗腫瘤效應(yīng),,,腸胃道毒性,,1,,,,2,,,骨髓抑制,3,,降解,磷酸化,TS–FdUMPF-RNA,FUMP,F-β-Ala,FUMP,5-FU,FUMP,Schoffski P. Anti-Cancer Drugs 2004; 15: 85-106.,愛(ài)斯萬(wàn),,吉美嘧啶Gimerac

9、il,奧替拉西鉀Oteracil,替加氟Tegafur,,,愛(ài)斯萬(wàn)的作用機(jī)制:--提升療效、降低胃腸道毒性及手足綜合癥,,,,愛(ài)斯萬(wàn)是模擬持續(xù)靜脈滴注5-FU最好的口服氟尿嘧啶類藥物,,進(jìn)展性胃癌的化學(xué)治療 中位生存期,XP（ML17032）,EOX (Real 2),14.4月,,13 月,10 月,11.2 月,S-1/CDDP(SC-101),13 月,愛(ài)斯萬(wàn)VS卡培他濱--

10、晚期胃癌Ⅲ期研究生存交叉對(duì)比,ECX (Real 2),9.9 月,愛(ài)斯萬(wàn)單藥和卡培他濱聯(lián)合方案生存相似！愛(ài)斯萬(wàn)聯(lián)合方案全面超越卡培他濱聯(lián)合方案??！愛(ài)斯萬(wàn)聯(lián)合方案生存全面突破1年！?。?,,S-1 80 mg/m2DIF,Xeloda 2500 mg/m2Non-DIF,,,,進(jìn)入體內(nèi)的藥量多,進(jìn)入體內(nèi)的藥量少,,UFT 300 mg/m2DIF,,進(jìn)入體內(nèi)的藥量中,,尿嘧啶,,吉美嘧啶,DIF與Non-DIF藥物的對(duì)比--

11、手足綜合癥可能的發(fā)生機(jī)制,5-FU,5-FU,5-FU,FBAL,FBAL,FBAL,5-FU,5-FU,5-FU,手足綜合癥臨床分級(jí),Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,卡培他濱發(fā)生手足綜合癥時(shí)的減量方案,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,,由于從機(jī)制

12、考慮，發(fā)生手足綜合癥的患者其DPD酶的表達(dá)水平必定偏高，對(duì)這部分患者無(wú)論從療效還是副反應(yīng)的發(fā)生考慮都應(yīng)該首選DIF類藥物,僅有67％的劑量調(diào)整患者可恢復(fù)到0-1級(jí)手足綜合癥,Cassidy,et al.Ann Oncol.2002 ;13 :566-575.,需要卡培他濱調(diào)整劑量的2-3級(jí)的手足綜合癥患者,愛(ài)斯萬(wàn)vs卡培他濱--老年晚期胃癌一線治療的Ⅱ期研究 ：,16,愛(ài)斯萬(wàn)vs卡培他濱：療效持續(xù)時(shí)間對(duì)比,愛(ài)斯萬(wàn)

13、比卡培他濱有更長(zhǎng)的療效持續(xù)時(shí)間，愛(ài)斯萬(wàn)的療效更好,17,愛(ài)斯萬(wàn)vs卡培他濱：導(dǎo)致劑量降低和延遲給藥對(duì)比,愛(ài)斯萬(wàn)vs卡培他濱：藥物劑量強(qiáng)度隨給藥周期對(duì)比,愛(ài)斯萬(wàn)vs卡培他濱--老年晚期胃癌一線治療的Ⅱ期研究 ：,對(duì)比卡培他濱：愛(ài)斯萬(wàn)的藥物劑量強(qiáng)度隨治療周期延長(zhǎng)未見(jiàn)明顯改變愛(ài)斯萬(wàn)引起的降低劑量和延遲給藥更少愛(ài)斯萬(wàn)的安全性優(yōu)于卡培他濱,口服氟尿嘧啶類的發(fā)展,18,5-FU,1968,第一代,第二代,1973替加氟800-1200

14、mg/day,1987氟鐵龍800-1200 mg/day,1984優(yōu)福定 300-600 mg/day,,,,,,1999愛(ài)斯萬(wàn)80-120 mg/day,1998卡培他濱1657 mg/m2/day,,,,OH,,CI,OH,,N,,,HN,,,,O,O,,,NH,N,,KO2C,DIF,氟尿嘧啶口服制劑的比較,Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85–10