卡培他濱對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌的治療效果.pdf

1、目的：
　　乳腺癌目前已經(jīng)成為對(duì)現(xiàn)代全球婦女的生命健康危害最常見(jiàn)的惡性腫瘤。全球范圍內(nèi)每年大約120萬(wàn)女性患病，其中約50萬(wàn)人因乳腺癌死亡。在發(fā)達(dá)國(guó)家的女性惡性腫瘤中，乳腺癌的發(fā)病率占居首位。對(duì)比發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)的乳腺癌雖然發(fā)病率不高，但近年來(lái)的發(fā)病率呈現(xiàn)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。Carey[1]依據(jù)免疫組織化學(xué)的分析檢測(cè)結(jié)果將乳腺癌分為4類(lèi)分子分型:LuminalA型:ER(+)或PR(+)且HER-2(-)，LuminalB型:ER(+)或P

2、R(+)且HER-2(+)，HER-2過(guò)表達(dá)型:ER(-)，PR(-)且HER2(+)以及受體三陰(triple negative breast cancer)型:ER(-)，PR(-)且HER-2(-)?，F(xiàn)在普遍接受應(yīng)用的是Perou等[2]根據(jù)基因表達(dá)譜的聚類(lèi)分析方法將乳腺癌分為的5種分子分型，即(1)Luminal型:ER/PR+，(2)HER-2過(guò)表達(dá)型:ER-、PR-、HER2+,(3)Basal-like型:ER-、PR-、

3、HER2-,(4)Normal-like型。Luminal型又分成luminal-A型（Ki-67≤14％且HER-2-）、luminal-B型(Ki-67＞14％或/和HER-2+)，而B(niǎo)asal-like型及Normal breast-like型乳腺癌主要以是否表達(dá)肌上皮標(biāo)志物來(lái)區(qū)別[3]。手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療以及放療成為現(xiàn)今乳腺癌的治療手段。而且隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，早期診斷技術(shù)與有效的治療手段的較大進(jìn)步，乳腺癌的死亡率

4、呈下降趨勢(shì)?？涩F(xiàn)實(shí)中，每年仍會(huì)出現(xiàn)大量患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，給治療以及進(jìn)一步的治療帶來(lái)臨床困擾。其中一種分子分型的乳腺癌:三陰性乳腺癌（TNBC），作為一種特殊類(lèi)型的乳腺癌逐漸受到人們較大關(guān)注。指ER:雌激素受體(estrogen receptor)、PR:孕激素受體(progesterone receptor)和HER-2:人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor2)均呈陰性[4]。

5、約占乳腺癌的15％-20％[5,6]，其特點(diǎn)是發(fā)病年齡早（＜40歲）、分期晚、在非洲裔女性中發(fā)生率高[5,6,7]。TNBC一種高侵襲性、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差的特殊惡性腫瘤[8,9]，目前該類(lèi)型乳腺癌尚缺乏分子靶向及內(nèi)分泌治療指征，一般易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，且復(fù)發(fā)時(shí)間多在初診后1-3年內(nèi)，5年內(nèi)死亡率較高，此后復(fù)發(fā)率顯著下降。TNBC較其他類(lèi)型乳腺癌更易侵犯肺、腦等器官，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移相對(duì)較低[7,10]。有一項(xiàng)關(guān)于200多例TNBC的回顧性研究表明，

6、TNBC首發(fā)轉(zhuǎn)移部位與預(yù)后具有相關(guān)性:首發(fā)轉(zhuǎn)移的部位為肺轉(zhuǎn)移者預(yù)后最好（中位OS16.6個(gè)月），其次分別為骨、肝，腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后最差[11]。由于對(duì)內(nèi)分泌治療以及抗HER-2靶向治療的效果欠佳，化療是目前治療轉(zhuǎn)移性TNBC主要的手段。在常規(guī)的化療之后沒(méi)有有效的維持治療方法，這可能是三陰性乳腺癌患者預(yù)后較差的一個(gè)原因[12]。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者，除了給予密集劑量的化療之外，更需要一種持續(xù)長(zhǎng)期維持著的治療方案。有研究將卡培他濱使

7、用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌維持治療。而且卡培他濱已經(jīng)在胃癌、結(jié)腸癌等腫瘤中作為一種口服化療藥使用，療效顯著[13]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中推薦卡培他濱作為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，尤其是對(duì)蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)產(chǎn)生耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線藥物[14]。多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)也表明卡培他濱單藥在多線性治療晚期乳腺癌的療效:客觀緩解率(ORR)20％～45％，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)4.0～4.8個(gè)月[15、16、17]。本文主要在探討卡培他濱對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

8、性三陰性乳腺癌的療效以及安全性。
　　方法：
　　采用回顧性、隨機(jī)、對(duì)照的研究方法。選取自2014年9月1日至2017年3月31日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院60例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌病例，患者體能狀態(tài)(performance status，PS)均＜2左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)均＞50％。將其隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組30例和對(duì)照組30例，實(shí)驗(yàn)組曾在治療過(guò)程中應(yīng)包括卡培

9、他濱聯(lián)合的化療方案并且治療有效，在聯(lián)合化療治療完成后繼續(xù)使用卡培他濱進(jìn)行維持治療，直至疾病再次進(jìn)展。對(duì)照組在治療有效且病情穩(wěn)定后停止化療。實(shí)驗(yàn)組:一線聯(lián)合化療方案用藥劑量按藥物說(shuō)明書(shū)，參考指南使用，其中卡培他濱按每日2次服用，劑量為1250mg/m2，餐后0.5h口服，治療2周后停藥1周，3周為1個(gè)周期。每2個(gè)周期后利用影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評(píng)估。在聯(lián)合化療4～8個(gè)周期后病情緩解至穩(wěn)定，繼續(xù)卡培他濱單藥進(jìn)行維持治療,用法同前，至疾病再次進(jìn)展

10、。根據(jù)治療過(guò)程中出現(xiàn)的血液學(xué)或者非血液學(xué)毒性調(diào)整相應(yīng)的給藥劑量，一旦發(fā)生可能威脅生命的毒性反應(yīng)時(shí)治療中止。治療過(guò)程中不能包括同步放療，如果疾病進(jìn)展則治療方案中止。對(duì)照組:一線聯(lián)合化療用藥劑量按藥物說(shuō)明書(shū)，或參考指南使用，卡培他濱用量、用法及治療注意事項(xiàng)同實(shí)驗(yàn)組。在聯(lián)合化療4～8個(gè)周期后病情緩解至穩(wěn)定后停止化療。統(tǒng)計(jì)兩組患者的臨床有效率、至病情再次進(jìn)展的時(shí)間、用藥期間的不良反應(yīng)。分析臨床獲益率(CBR)、不良反應(yīng)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

11、PFS的計(jì)算是從治療開(kāi)始的日期直到疾病進(jìn)展的日期或者死亡日期。應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)臨床研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。評(píng)估數(shù)據(jù)，t檢驗(yàn)用于比較組間參數(shù)以及定量資料和描述性統(tǒng)計(jì)方法（均值，標(biāo)準(zhǔn)差，頻率）?？ǚ綑z驗(yàn)和Fisher確切卡方檢驗(yàn)用來(lái)比較定性數(shù)據(jù)。有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p＜0.05。
　　結(jié)果：
　　1.兩組患者治療效果比較:實(shí)驗(yàn)組的有效率(50.0％)明顯高于對(duì)照組(40.0％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.

12、329，P=0.039)
　　2.兩組患者的至病情再次進(jìn)展的時(shí)間:實(shí)驗(yàn)組的PFS為2.3～19.3個(gè)月，平均PFS為6.6個(gè)月，中位PFS為10.6個(gè)月。對(duì)照組中位PFS為4.3個(gè)月，兩組患者至病情再次進(jìn)展的時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)
　　3.實(shí)驗(yàn)組患者維持治療的不良反應(yīng):實(shí)驗(yàn)組患者在維持治療的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、手足綜合征、肝腎功能損害、消化道反應(yīng)等，停藥或進(jìn)行相應(yīng)的治療均可以得到改善。36.6％的患者出現(xiàn)