卡培他濱(希羅達(dá) 在進(jìn)展期結(jié)直腸癌中的治療進(jìn)

1、卡培他濱?(希羅達(dá) ) 在進(jìn)展期結(jié)直腸癌中的治療進(jìn)展,Xeloda 單藥 : 結(jié)直腸癌一線治療藥物,世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)為進(jìn)展期結(jié)直腸癌一線治療藥物美國(guó)NCCN指南推薦為單藥一線治療英國(guó)NICE將其列入結(jié)直腸癌的臨床指南中,并評(píng)價(jià)：希羅達(dá)至少與現(xiàn)有治療同樣有效,但使用更方便,費(fèi)用更低NCCN: 美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng) (National Comprehensive Cancer Network)NICE

2、: 英國(guó)國(guó)家臨床推薦治療方案研究所 (National Institute of Clinical Excellence),單藥一線治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌 : Xeloda vs Mayo方案,二項(xiàng)歐/美III期國(guó)際開(kāi)放RT: n=1207方案： Xeloda: 12502×14/21d vs Mayo: LV 20→bolus 5-FU

3、425, d l–5/28d療效：,,Xeloda,(n=603),5FU/LV,(n=604),PR + CR (%),26(22-30),17(14-20),<0.0002,P值,曾AC 21 9 <0.05,轉(zhuǎn)移 肝

4、 26 17 肺 33 10 單個(gè)

5、 38 24 多個(gè) 22 15MTTP(mo) 4.6

6、 4.7MOS(mo) 12.9 12.8,,,安全性好：5FU常見(jiàn)S/E↓; FNP&Sepsis↓; S/E住院少；S/E減量少,IRC,Paulo M. Et al. J Clin Oncol 19:2282-2292.©2001 by ASCO,Xeloda 比

7、較靜脈滴注5-FU,1de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:808–152Köhne CH et al. J Clin Oncol 2003;21:3721–283Meta-Analysis Group Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301–84Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15–S20,Xel

8、oda 單藥: 作為輔助化療的依據(jù),在MCRC令人信服的臨床依據(jù)(Xeloda:Mayo=25.7%:16.7% n=1207) Xeloda能替代5-FU用在輔助化療方案優(yōu)勢(shì):口服方便安全性好,病人依從性增加門(mén)診治療節(jié)約費(fèi)用,希羅達(dá)?對(duì)比注射5-FU/LV輔助治療結(jié)腸癌的III期多中心臨床研究(X-ACT 研究),Twelves C et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294 (A

9、bst 1182),希羅達(dá)?對(duì)比注射5-FU/LV輔助治療結(jié)腸癌的III期多中心臨床研究,方案設(shè)計(jì)：162個(gè)臨床中心的1987例患者入組所有的患者均為Dukes’ C 結(jié)腸癌患者治療:Xeloda: 2500mg/m2.d×14d 休7d 每三周為1療程Mayo: LV20mg/ m2 + 5-FU 425mg/m2,d l–5, 每4 周1 療程；治療共24周入組時(shí)間:11/98～11

10、/01,主要目的無(wú)疾病生存期?5-FU/LV次要目的總生存率安全性生活質(zhì)量 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和在指定實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的生化指標(biāo),希羅達(dá)?對(duì)比注射5-FU/LV輔助治療結(jié)腸癌的III期多中心臨床研究,患者基礎(chǔ)資料,®,,Twelves C et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294 (Abst 1182),*p<0.001?Laboratory value,Xeloda輔助化療:

11、比Mayo組具有更好的安全性,治療相關(guān)不良反應(yīng)(所有級(jí)別),*,*,*,*,腹瀉 口腔炎 HFS 中性白細(xì)胞↓ 惡心/脫發(fā) 嘔吐,100806040200,Xeloda (n=993)5-FU/LV (n=974),,,*,*,Nowacki M et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S326 (Abst 1089),病人 (%),,,*,*,腹瀉口炎HFS中性

12、白細(xì)胞減少癥?惡心/ 白細(xì)胞減少性嘔吐 發(fā)熱/敗血癥,Patients (%),*,*,80706050403020100,*p<0.001?Laboratory value,Nowacki M et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S326 (Abst 1089),Xeloda輔助化療: 比Mayo組具有更好的安全性,(3/4級(jí)不良反應(yīng)),安全性結(jié)

13、果:,明顯減少腹瀉, 惡心/嘔吐,口炎,脫發(fā)等毒副作用3/4 級(jí)中性白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和敗血癥早期嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低提高老年性患者治療安全性,延長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間常見(jiàn)不良反應(yīng)為手足綜合癥,但多為I-II級(jí),而且通過(guò)停藥或劑量調(diào)整即可處理1有效率將于2004年發(fā)表,1Cassidy J et al. Ann Oncol 2002;13:566–75,結(jié)論,初步的安全性評(píng)估結(jié)果顯示Xeloda輔助化療結(jié)直腸癌較Mayo

14、方案具有更好的安全性,病人更易耐受初步的臨床療效的資料預(yù)計(jì)在2004年公布,如果臨床療效結(jié)果支持口服Xeloda藥物,加上其副作用較少,服用方便,希羅達(dá)將成為結(jié)直腸癌輔助化療的很好選擇.,Xeloda 可在聯(lián)合化療中取代5FU/LV,靜脈推注 5FU/LV并不合理靜脈滴注 5FU/LV 較好, 但不方便,不舒適費(fèi)時(shí)CVA并發(fā)癥Xeloda 模擬連續(xù)靜脈滴注5-FU與Oxa or Iri聯(lián)合有理論基礎(chǔ),一. 希羅達(dá)

15、74;聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌,奧沙利鉑可上調(diào)結(jié)直腸異種腫瘤移植瘤內(nèi)TP活性,TP = thymidine phosphorylase*p<0.05 vs control 7 days afteroxaliplatin administration,對(duì)照Oxaliplatin 5mg/kgOxaliplatin 10mg/kgOxaliplatin 15mg/kg,TP 活性 (units/mg protein),

16、Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303),*,*,*,XELOX在人結(jié)直腸癌移植瘤模型上具有協(xié)同作用,對(duì)照卡培他濱 (2/3 MTD)奧沙利鉑 (2/3 MTD)卡培他濱+奧沙利鉑 ( 2/3 MTD),10510.50.1,11121314151,給藥天數(shù),腫瘤體積變化 (cm3),Sawada N et al. Eur J Can

17、cer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303),*p<0.05 vs both single agents,卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合方案作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的一線治療: 一項(xiàng)國(guó)際性多中心II 期研究的結(jié)果,Chris TwelvesCancer Research Campaign Department of Medical Oncology, University of Glasgow,

18、 and Beatson Oncology CenterGlasgow, UK,XELOX 一線治療MCRC:方案設(shè)計(jì)(n=96),Oxaliplatin130mg/m2 (2-hour infusion),Xeloda1,000mg/m2 twice daily,Day,采用I期臨床結(jié)果推薦劑量1男/女 (%) = 64/36; 中位年齡 = 64 y228%病人既往接受過(guò)(新)輔助化療入選時(shí)間從2000 年7月到2001

19、年2月29%的病例在停用奧沙利鉑后繼續(xù)接受卡培他濱的單藥治療,,,Day 1 (pm)–15 (am),Rest,,1,8,15,21,第22天重復(fù),1Díaz-Rubio E et al. Ann Oncol 2002;13:558–652Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303),療效: 有效率,病例數(shù) (%),95% CI,,,,*WHO

20、標(biāo)準(zhǔn),,,XELOX亞組分析: 有效率,Patients (%),806040200,50,總有效率 肝肺YesNo£80>80<60³60,轉(zhuǎn)移灶(新)輔助化療KPS年齡,,,,,55,55,61,56,55,60,54,60,53,Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303),疾病進(jìn)展時(shí)間,7.1

21、,>20%的病人發(fā)生治療相關(guān)性毒副反應(yīng)(所有級(jí)別),感覺(jué)惡心/腹瀉疲乏/手足神經(jīng)性口炎神經(jīng)病變嘔吐無(wú)力綜合征疼痛,½級(jí) ¾級(jí),,,病例 (%),生存情況和隨訪,最后一例病人入選后7個(gè)月以及試驗(yàn)開(kāi)始后15個(gè)月, 尚未到中位生存期22 例病人仍在接受試驗(yàn)性治療34 例病人疾病尚未有進(jìn)展2003ASCO公布最新結(jié)果:中位生存期 19.5月;中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期 7.6月;穩(wěn)定>

22、;3月 31%,結(jié) 論,卡培他濱/奧沙利鉑和FOLFOX4療效相似總有效率為 55%，所有病例亞組均一致 中位TTP 目前為7.1 個(gè)月中位生存期為19.5月安全性好研究顯示, 卡培他濱可替代5-FU，成為治療結(jié)直腸癌的基本藥物,XELOX 與 FOLFOX4有效率比較,1Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)2Goldberg R

23、 et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009)3de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938–47,XELOX比FOLFOX4有更好的安全性,1Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)2Goldberg R et al. Proc Am Soc C

24、lin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009)3de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938–47,J Clin Oncol. 2003 Apr 1;21(7):1307-12.,希羅達(dá)?聯(lián)合奧沙利鉑一線治療結(jié)直腸癌兩種不同給藥方案隨機(jī)多中心Ⅱ期試驗(yàn),患者和方法：,89名通過(guò)生化測(cè)定可評(píng)估的晚期結(jié)直腸癌患者，其轉(zhuǎn)移灶未曾接受過(guò)治療；隨機(jī)分成A,B組,結(jié)果,A組

25、 B組 P值,,臨床緩解率 42.5% 54.5% 中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間 6.0月 10.5月 P=0.0013中位總體生存期 未到 未到,,不良反應(yīng),A 組

26、 B 組,,中性粒細(xì)胞減少/血小板減少癥,56％/33% 60%/43%,惡心、嘔吐 58％ 62％腹瀉 44％ 31％周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變 80％ 83％,,盡管B組

27、劑量比A組高34%,但毒性反應(yīng)的發(fā)生率兩組沒(méi)有差別,結(jié)論,本研究結(jié)果顯示兩種治療方案是可行的，具有良好的耐受性和臨床活性。每月兩次的強(qiáng)化劑量希羅達(dá)®（卡培他濱）聯(lián)合治療組在增加緩解率和延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間上具有更高的療效。,二. 希羅達(dá)®聯(lián)合依立替康治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌,Xeloda 聯(lián)合依立替康治療CRC基本原理,依立替康聯(lián)合5-FU/LV較5-FU/LV治療MCRC有更好的療效 一線單藥治療MCRC都具有較高的

28、抗癌活性毒副作用機(jī)制不同,主要不良作用只有少部分重疊在人體中,小劑量的持續(xù)依立替康與希羅達(dá)序灌療法顯示較好的療效,1Cao S et al. Proc AACR 2001 (Abst 464),希羅達(dá)聯(lián)合依立替康一線治療MCRC一項(xiàng) II期臨床研究,Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),XELIRI 一線治療MCRC: (US n=52),男/女 (%

29、) = 56/44; 中位年齡 = 58 y原發(fā)性腫瘤 = 84% 結(jié)腸, 12% 直腸, 4% 結(jié)直腸14 例 ?65老年患者開(kāi)始劑量為X: 750/I:200,Irinotecan 250mg/m2 as a 90-minute i.v. infusion,Xeloda 1,000mg/m2 twice daily,Repeat cycle at day 22,,Day,,Day 1 (pm)–15 (am),Rest,,1,

30、8,15,21,Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),XELIRI:各亞組療效一致性,Patients (%),總有效率YesNo£80>80<60³60,(新)輔助化療KPS年齡,,,,n=52n=10n=42n=15n=35n=30n=22,Patt YZ et al. Eur J Cance

31、r 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),6050403020100,45,30,50,32,52,51,42,不同年齡病人的安全性比較,,<65 years (n=37)?65 years (n=14),Patients (%),,Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),中性白細(xì)胞減少癥 腹瀉 惡心/

32、腹痛 手足綜合癥 嘔吐,100806040200,XELIRI 與 FOLFIRI 或 IFL 有效率相似,1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304);2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);3Douillard JY et al. Lanc

33、et 2000;355:1041–7,1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);3Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041–7,XELIRI比FOLFIRI 或 IFL有更好的安全性,X

34、eloda聯(lián)合Q3w IRi在MCRC一線治療治療中具有高度的抗癌活性有效率: 46%mTTP: 7.1 mmOS: 16 m有效率和安全性已超出目前IFL或FOLFIRI方案XELIRI 可門(mén)診治療,比IFL或FOLFIRI更方便,病人更易接受,XELIRI: MCRC一線治療的有效聯(lián)合方案,希羅達(dá)® 聯(lián)合放療治療直腸癌,Xeloda聯(lián)合放療 : 直腸癌(新)輔助治療,5-Fu為基礎(chǔ)化放療為直腸癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前治療一部分

35、使病理降期10-30%達(dá)到 pCR直腸癌術(shù)后輔助化放療inf/bolus OS↑放療上調(diào)瘤內(nèi)TP其他放療上調(diào)人體TNF-a活性，后者能進(jìn)一步上調(diào)TP活性，放療可能通過(guò)直接上調(diào)TNF-a這一途徑進(jìn)一步產(chǎn)生對(duì)TP的上調(diào)效應(yīng)。,Sawada N et. 2002,Xeloda聯(lián)合放療 :直腸癌新輔助治療,放療 (1.8Gy/d*5d/w*6w 總劑量為50.4-55.8Gy )Xeloda (825mg/m2,bid,d1