結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療

1、北京大學臨床腫瘤學院胃腸腫瘤微創(chuàng)外科劉茂興2013-1-9,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進展,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述,我國結(jié)直腸癌(CRC)發(fā)病率逐年上升（每年以3.9％速度增 ） 發(fā)病率隨年齡增加上升， 40-60歲高峰 發(fā)病排位：肺癌、結(jié)直腸癌、 肝癌、胃癌、乳腺癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌,,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述,50%的CRC患者可在病程中發(fā)生同時或異時性肝轉(zhuǎn)移 死亡的CRC肝轉(zhuǎn)

2、移患者中，2/3與肝轉(zhuǎn)移相關[1] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766.,,治療CRC肝轉(zhuǎn)移對于改善CRC患者預后的極為關鍵,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除術,,33%~58%,<3%,,,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述,CRC肝轉(zhuǎn)移患者 平均自然存活時間：6-12月 單純化療：12-24月 R0切除：5年存活率3

3、5-58% 10年存活率22-23%[3,4,5] R1切除：5年存活率仍有20%[6],,根治性手術切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶是目前CRC患者獲得長期存活甚至治愈的最佳方法,,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科診療中的若干進展,,診斷評估手術評估預后評估外科治療如何提高手術切除率,B超：準確率對≥2cm者93.9％，＜2cm者為56％ CT：準確率約為85％，對于＞1cm的病灶可達93％ MRI：

4、準確率約為84％ PET：準確率對＞1cm病灶為97％，≤1cm為43％,診斷評估進展---- 影像學檢查,敏感性：PET-CT最好，尤其對于明確肝外轉(zhuǎn)移 病灶 特異性：PET-CT = 螺旋CT = MRI因化療可降低病灶18-FDG攝取，從而降低PET 檢測敏感性，故PET檢查宜于化療前進行 術前對于胸片正常的CRC肝轉(zhuǎn)移患者是否常規(guī)行 肺部CT仍有爭議,術中B超（IOU

5、S）對于病情評估具有重要意義 ① 可增加轉(zhuǎn)移灶檢出的敏感性，提高RO切除率 IOUS敏感率達93.3％（10-12%的患者在應用IOUS后可發(fā)現(xiàn)至少一個術前影像學未發(fā)現(xiàn)的新病灶） 傳統(tǒng)的術中探查（視診+觸診）敏感率為66.7％ ② 可評估腫瘤與周圍血管、膽管的關系，指導手術操作 67%的患者可因IOUS的檢測結(jié)果而改變手術方式,建議常規(guī)使用IOUS指導術中操作，有利于完整切除肝內(nèi)病灶，達到R0

6、切除目的。,傳統(tǒng)觀點，手術禁忌： ①肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶≥ 4個 ②單個轉(zhuǎn)移灶直徑> 5cm ③肝左右葉均有轉(zhuǎn)移 ④轉(zhuǎn)移灶距大血管< 1cm ⑤伴有肝外轉(zhuǎn)移灶,,手術評估進展---- 可切除標準,傳統(tǒng)手術切除標準注重肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的形態(tài)特征，這些因素雖可影響遠期存活，但尚不足以成為手術禁忌[8,9,10],What will be removed,,新的標準[1] ：①無肝外不可切除轉(zhuǎn)移灶（包括原發(fā)灶）②肝切除量

7、< 75%或至少保留2個相鄰肝段③殘肝的出入肝血管及引流膽管無破壞④肝功能A級⑤無其他嚴重伴隨疾病,新的觀點認為只要能夠安全實施肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移灶的R0切除，仍能顯著改善遠期存活,同時行CRC原發(fā)灶和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除或術前合并肝硬化的患者，肝切除量宜< 50%,What will remain,[1] Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 33

8、5–42,臨床危險評分(CRS）模型 ①原發(fā)灶周圍淋巴結(jié)陽性 ②肝轉(zhuǎn)移距原發(fā)灶根治術 1個 ④最大轉(zhuǎn)移灶直徑> 5cm ⑤CEA > 200 ng/ml 每項計1分，共5分；分值越大，復發(fā)率越高，存活期越短。 5分患者的5年存活率<10%；該法簡單有效，被廣泛采用,預后評估進展----預后判斷,[1] Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. An

9、n Surg. 1999;230:309-321,近年來發(fā)現(xiàn)：R1切除平均中位存活時間（24月）遠低于R0切除（46月）[1] ；切緣是否無瘤被認為是最為重要的預后評測指標。 2008年 Ress等[2]在CRS模型的基礎上納入腫瘤生物學和切緣病理指標，提出了“Basingstoke 預測指數(shù)”模型。,[1] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6):

10、 759-766[2] Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135,具體包括3類、共7個預測指標： A.反映腫瘤負荷指標： ①肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目> 3個 ②腫瘤直徑≥ 5cm ③CEA > 60 ng/ml ④伴有肝外轉(zhuǎn)移灶 B.反映腫瘤生物學指標： ⑤原發(fā)灶淋巴

11、結(jié)陽性 ⑥原發(fā)灶病理低分化 C.反映肝轉(zhuǎn)移灶手術的指標： ⑦非R0切除（切緣病理鏡下陽性）,“Basingstoke 預測指數(shù)”模型,Rees等[1]采用“Basingstoke 預測指數(shù)”對929例患者預后進行比較研究顯示： 指數(shù)為0的患者5年存活率高達64% 中位存活7.4年 指數(shù)為7的患者5年存活率僅為2%

12、 中位存活0.7年[1] Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135,切除方式選擇 1. 楔形切除術 創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、容易施行、但易殘留 2. 規(guī)則性肝切除 肝儲備能力較強，手術時應盡可能切除所有轉(zhuǎn)移灶切緣陰性率高，但創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多 3. 全

13、肝血流阻斷技術 腔靜脈受侵或鄰近肝靜脈和腔靜脈交接處病灶,外科手術進展,“切緣距離”的爭議 切緣陽性與術后早期復發(fā)、低存活期密切相關[1] R0切除患者中位存活時間遠高于R1切除（46 vs. 24月）[2]舊：1998年Cady最早提出距離腫瘤1cm的切緣要求，并成為術前判斷腫瘤能否切除的重要指標之一[3]新：近年來研究發(fā)現(xiàn)切緣局部復發(fā)和遠期存活與手術切緣距離均沒有顯著相關性，而與切緣是否陽性密切相關，切

14、緣<1cm的R0切除并不增加局部復發(fā)風險[1] Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D et al. Ann Surg, 2005, 241(5): 715-722 [2] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766[3] Cady B, Jenkins RL, Steele GD et al. Ann

15、 Surg, 1998, 227(4):566-571,,“手術時機”的把握,,爭論焦點：同期手術 or分期手術？ 兩者在遠期存活率上無顯著差異，但同期手術可減少手術并發(fā)癥和死亡率，降低住院時間，可更早地進行化療,“手術時機”的把握,,同期手術要點： 肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，殘肝體積需大于50% 切口宜選劍突至恥骨聯(lián)合的正中切口？ 先行肝切除再行原發(fā)灶切除 患者的手術耐受能力,“手術時機”的爭議,,分期手術決

16、定因素： 延期時限：原發(fā)灶根治術后4-6周，若此期間進行治療（如化療等）可延至3個月。 急診手術（如原發(fā)灶出血、梗阻或穿孔等）宜選分期手術。 可根治的復發(fā)性CRC肝轉(zhuǎn)移患者傾向于分期切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。,“手術時機”的爭議,,研究顯示僅10-20%的CRC肝轉(zhuǎn)移患者可在初次診治時獲得手術根治切除的機會。 為使更多患者從手術中獲益，對于不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，應經(jīng)多學科討論，創(chuàng)造一切機會使之“轉(zhuǎn)化”為可切除甚至R0切除手術。,,如

17、何提高手術切除率,“轉(zhuǎn)化”策略,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積（術前化療） 減少肝實質(zhì)損害（手術聯(lián)合射頻） 增加功能性殘肝體積（門靜脈栓塞、二步切除） ………,化療的總體反應率已由早期的20%提高到60%[1] 對不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高手術“轉(zhuǎn)化”率 Adam等報道1104例患者采用FOLFOX方案行術前化療，138例（12.5%）不可切除患者獲得手術切除機會，5年總存活率與直接切除患者比較無顯著差異（33% vs. 48

18、%）[2] Folprecht等聯(lián)合西妥昔單抗+ FOLFOX行術前化療，可使切除率提高到42%，5年存活率達58%[3] [1] Adam R, Aloia T, Levi F, et al. J Clin Oncol, 2007; 25: 4593-4602.[2] Adam R, Delvart V, Pascal G, et al, Ann Surg. 2004; 240: 644-657.[3] Folprec

19、ht G, Gruenberger T, Hartmann JT, et al. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 8):168.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術前化療,對可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高R0根治率 3年無瘤存活率增加了7.3%（35.4% vs. 28.1%）[1]。其中對術前化療反應較高者，預后改善更為明顯（高反應者37% vs. 低或無反應者8%）[2]。 有利于體內(nèi)觀察腫瘤對化療的敏感

20、性，可為術后化療及預后判斷提供參考。 [1] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.[2] Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. J Gastrointest Surg 2003; 7(1): 109-117.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術前化療,術前化療弊端和對策

21、 1.化療相關肝毒性 奧沙利鉑（肝竇阻塞“blue liver”）、依立替康（脂肪肝）[1] 2.腫瘤潛在進展 3.對策：控制化療周期 2008年歐洲癌癥研究與治療學會（EORTC）數(shù)據(jù)表明，6個周期以內(nèi)的術前化療不會增加術后肝衰風險[2][1] Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065-2072. [2] N

22、ordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術前化療,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術前化療,值得強調(diào)的是：1.腫瘤在影像學上的消失不等于病理上的緩解，仍需進一步手術切除。2.嚴格把握以“轉(zhuǎn)化即止”或“限定周期”為目標的術前化療，不應追求反應最大化而任意延長化療周期，減少化療肝毒性和腫瘤潛在進展。3.加強復

23、查監(jiān)測、及時外科評估（6-8周）。,射頻作為目前效果最為肯定的局部消融方法， 對于小于5cm的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，其1、3、5年存活 率分別為86%，47%和24%。 不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者（尤其是腫瘤<3cm 、散在分布或位于肝臟深部，完整切除需損失 大量功能性肝臟者），可通過聯(lián)合局部消融與 手術切除，提高手術切除率，改善患者的遠期 存活。,,減少肝實質(zhì)損害----手術聯(lián)合射頻,方式：經(jīng)

24、皮/腹腔鏡/開腹 聯(lián)合（手術與射頻）與根治性手術比較，術后并發(fā)癥、死亡率無顯著差異（<10%）[1] ，盡管遠期存活率相對較低，但顯著高于單純射頻及化療組。[1] Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, et al. Ann Surg Oncol. 2003;10:1059 –1069.,,減少肝實質(zhì)損害----手術聯(lián)合射頻,1990年Makuuchi等[1]首次將門靜脈栓塞（Portal vein em

25、bolization, PVE）應用于臨床治療肝門部膽管癌 即：病變側(cè)（栓塞側(cè)）肝葉門靜脈支的選擇性栓塞，引起該側(cè)肝葉萎縮，導致對側(cè)（保留側(cè)）肝葉代償增生，從而使殘肝體積增大，手術安全性提高。 [1] Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Surgery 1990; 107: 521-527.,,增加殘肝體積----門靜脈栓塞,增加殘肝體積----門靜脈栓塞,1.增加了手術切除率，減

26、少了小肝綜合征發(fā)生風險2.增加了手術切緣距離，提高了R0切除率,門靜脈栓塞后殘肝再生速度,%,,,,,,,,,week,正常肝慢性肝病硬化肝,PVE禁忌證,肝功能不全 嚴重門脈高壓 腹水 門靜脈血栓 同時行TACE,PVE在CRC肝轉(zhuǎn)移中的應用,對于部分需行擴大右半肝切除，或殘肝體積<30%，或伴有肝硬化的殘肝體積<50%的患者，PVE可提高手術根治切除率[1]對伴有慢性肝損害的患者，術前PVE可減少術后

27、并發(fā)癥，提高手術安全性。有研究報道[2]PVE誘發(fā)的對側(cè)肝葉增生可能會刺激肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的快速生長，在PVE的應用過程中值得重視。[1] Azoulay D, Castaing D, Smail A, et al. Ann Surg 2000; 231: 480-486.[2] Kokudo N, Tada K, Seki M, et al. Hepatology 2001; 34: 267-272.,,除PVE外，肝臟切除同樣可以

28、誘發(fā)殘肝的代償增生當肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶分布于左右肝葉，一期手術切除或聯(lián)合射頻風險均較大時，有計劃的二步切除可以提高手術切除率。 即：先切除肝內(nèi)部分腫瘤組織，間隔3-4周后，待剩余肝組織充分代償增生并估計殘肝體積足夠后，再次手術切除剩余肝內(nèi)腫瘤組織,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,早期研究報道該法效果并不理想，其術后肝衰竭的發(fā)生率高達9-15%。最近J

29、aeck等報道應用該法成功治療不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，術后五年存活率達到54.4%，無一例出現(xiàn)手術相關死亡。,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,二步切除的手術方式可分兩種：1.“先大后小” 指先行腫瘤的大部切除，即超過3個肝段范圍的腫瘤切除，待殘肝增生后再行切除剩余腫瘤組織。2.“先小后大” 指先切除小于3個肝段范圍的部分腫瘤組織，然后聯(lián)合術中非保留側(cè)門靜脈分支結(jié)扎或插管后PVE，使殘肝得到充分刺激

30、并增生后，再行切除剩余腫瘤組織。,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,“先大后小”因切除了大部分腫瘤組織，有利于腫瘤的控制，且由于首次切除的肝量大，對殘肝再生刺激強，無需聯(lián)合PVE或門靜脈分支結(jié)扎術。 但肝功能不全甚至死亡的風險明顯增加,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,目前多支持“先小后大”；因其可避免由于大部肝切除帶來的并發(fā)癥及死亡風險；手術間期可聯(lián)合PVE、輔助化療，大大增加了第二次手術切除機會。 但是仍有20-

31、30%的患者因首次切除后腫瘤進展而無法完成第二次根治性手術切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,,,術前化療,右半肝切除,左外葉切除,,[1] Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 335–42,RFA在CRLM中應用,可治療無法手術切除的CRLM。包括腫瘤緊鄰肝內(nèi)大血管、手術后殘肝體積不足、全身合并癥多、合并肝外轉(zhuǎn)移癌或拒絕手術切除等情況。手

32、術切除聯(lián)合RFA治療CRLM。對于同時累及左右半肝的多發(fā)CRLM病灶，可以手術切除較大病灶，同時再應用RFA治療小病灶。對于體積較大的CRLM，RFA還可扮演手術器械的作用，輔助肝臟切除術。以Habib為代表的專用RFA電極可以將手術預切線消融成一個凝固性壞死帶，既可以減少術中出血，又提供了理想的無瘤切緣。,,,腹腔鏡在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的應用,腹腔鏡下射頻消融術。腹腔鏡下PVE及介入治療。( 經(jīng)回結(jié)腸靜脈插管)腹腔鏡結(jié)直

33、腸癌切除術聯(lián)合開腹肝轉(zhuǎn)移灶切除術腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治+肝轉(zhuǎn)移灶切除術。,可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移：開放手術 vs 腹腔鏡手術,Robert Cannon在美國中部外科學會年會上報告的一項研究顯示，與開放手術切除相比，腹腔鏡肝切除可給結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來更大的短期收益和相同的腫瘤控制效果。 研究結(jié)果顯示，腹腔鏡手術組平均失血量顯著低于開放手術組(202 ml vs. 392 ml，P＜0.001)，并發(fā)癥更少(23% vs. 48%

34、，P=0.007)，住院時間更短(4.8 d vs. 7.8 d，P＜0.001)。腹腔鏡手術組的顯微鏡下切緣陰性率明顯更高(97% vs. 81%，P=0.02)。,無法手術切除的肝轉(zhuǎn)移病灶的腹腔鏡下處理方法,首先行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術。對于不能手術切除的肝轉(zhuǎn)移癌灶，可采用碘125放射粒子植入、無水酒精注射、靶向藥物化療、射頻治療、P53基因注射治療等。,謝謝,切緣,帕夫利克(Pawlik)等對切緣與生存率的相關性進行的研究發(fā)現(xiàn)

35、，切緣陽性、切緣1～4 mm、切緣5～9 mm和切緣≥10 mm患者的5年生存率分別為17.1%、62.3%、71.1%和63%，作者認為只要能保證切緣陰性，就能達到手術要求 。,轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目,轉(zhuǎn)移灶數(shù)目 研究者對131例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術病例進行回顧性分析顯示，肝轉(zhuǎn)移灶為1～3個、4～9個和≥10個患者的5年生存率分別為51%、46%和25%。作者認為只要肝轉(zhuǎn)移灶＜10個，就可選擇手術治療。,參考文獻,1

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