2018年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療

1、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述,我國結(jié)直腸癌(CRC)發(fā)病率逐年上升（每年以3.9％速度增 ） 發(fā)病率隨年齡增加上升， 40-60歲高峰 發(fā)病排位：肺癌、結(jié)直腸癌、 肝癌、胃癌、乳腺癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌,,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述,50%的CRC患者可在病程中發(fā)生同時或異時性肝轉(zhuǎn)移 死亡的CRC肝轉(zhuǎn)移患者中，2/3與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)[1] Choti MA, Sitzmann JV, Tibu

2、ri MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766.,,治療CRC肝轉(zhuǎn)移對于改善CRC患者預(yù)后的極為關(guān)鍵,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除術(shù),,33%~58%,<3%,,,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述,CRC肝轉(zhuǎn)移患者 平均自然存活時間：6-12月 單純化療：12-24月 R0切除：5年存活率35-58% 10年存活率22-23%[3,4,5]

3、 R1切除：5年存活率仍有20%[6],,根治性手術(shù)切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶是目前CRC患者獲得長期存活甚至治愈的最佳方法,,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科診療中的若干進展,,診斷評估手術(shù)評估預(yù)后評估外科治療如何提高手術(shù)切除率,B超：準(zhǔn)確率對≥2cm者93.9％，＜2cm者為56％ CT：準(zhǔn)確率約為85％，對于＞1cm的病灶可達93％ MRI：準(zhǔn)確率約為84％ PET：準(zhǔn)確率對＞1cm病灶為97％，≤1cm為43％,診斷評估進展---

4、- 影像學(xué)檢查,敏感性：PET-CT最好，尤其對于明確肝外轉(zhuǎn)移 病灶 特異性：PET-CT = 螺旋CT = MRI因化療可降低病灶18-FDG攝取，從而降低PET 檢測敏感性，故PET檢查宜于化療前進行 術(shù)前對于胸片正常的CRC肝轉(zhuǎn)移患者是否常規(guī)行 肺部CT仍有爭議,術(shù)中B超（IOUS）對于病情評估具有重要意義 ① 可增加轉(zhuǎn)移灶檢出的敏感性，提高RO切除率 IOU

5、S敏感率達93.3％（10-12%的患者在應(yīng)用IOUS后可發(fā)現(xiàn)至少一個術(shù)前影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的新病灶） 傳統(tǒng)的術(shù)中探查（視診+觸診）敏感率為66.7％ ② 可評估腫瘤與周圍血管、膽管的關(guān)系，指導(dǎo)手術(shù)操作 67%的患者可因IOUS的檢測結(jié)果而改變手術(shù)方式,建議常規(guī)使用IOUS指導(dǎo)術(shù)中操作，有利于完整切除肝內(nèi)病灶，達到R0切除目的。,傳統(tǒng)觀點，手術(shù)禁忌： ①肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶≥ 4個 ②單個轉(zhuǎn)移灶直徑> 5c

6、m ③肝左右葉均有轉(zhuǎn)移 ④轉(zhuǎn)移灶距大血管< 1cm ⑤伴有肝外轉(zhuǎn)移灶,,手術(shù)評估進展---- 可切除標(biāo)準(zhǔn),傳統(tǒng)手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)注重肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的形態(tài)特征，這些因素雖可影響遠期存活，但尚不足以成為手術(shù)禁忌[8,9,10],What will be removed,,新的標(biāo)準(zhǔn)[1] ：①無肝外不可切除轉(zhuǎn)移灶（包括原發(fā)灶）②肝切除量< 75%或至少保留2個相鄰肝段③殘肝的出入肝血管及引流膽管無破壞④肝功能A級

7、⑤無其他嚴(yán)重伴隨疾病,新的觀點認(rèn)為只要能夠安全實施肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移灶的R0切除，仍能顯著改善遠期存活,同時行CRC原發(fā)灶和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除或術(shù)前合并肝硬化的患者，肝切除量宜< 50%,What will remain,[1] Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 335–42,臨床危險評分(CRS）模型 ①原發(fā)灶周圍淋巴結(jié)陽性 ②肝轉(zhuǎn)移距原發(fā)

8、灶根治術(shù) 1個 ④最大轉(zhuǎn)移灶直徑> 5cm ⑤CEA > 200 ng/ml 每項計1分，共5分；分值越大，復(fù)發(fā)率越高，存活期越短。 5分患者的5年存活率<10%；該法簡單有效，被廣泛采用,預(yù)后評估進展----預(yù)后判斷,[1] Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Ann Surg. 1999;230:309-321,近年來發(fā)現(xiàn)：R1切除平均中位存活時間（24月

9、）遠低于R0切除（46月）[1] ；切緣是否無瘤被認(rèn)為是最為重要的預(yù)后評測指標(biāo)。 2008年 Ress等[2]在CRS模型的基礎(chǔ)上納入腫瘤生物學(xué)和切緣病理指標(biāo)，提出了“Basingstoke 預(yù)測指數(shù)”模型。,[1] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766[2] Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al

10、. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135,具體包括3類、共7個預(yù)測指標(biāo)： A.反映腫瘤負(fù)荷指標(biāo)： ①肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目> 3個 ②腫瘤直徑≥ 5cm ③CEA > 60 ng/ml ④伴有肝外轉(zhuǎn)移灶 B.反映腫瘤生物學(xué)指標(biāo)： ⑤原發(fā)灶淋巴結(jié)陽性 ⑥原發(fā)灶病理低分化 C.反映肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)的指標(biāo)： ⑦

11、非R0切除（切緣病理鏡下陽性）,“Basingstoke 預(yù)測指數(shù)”模型,Rees等[1]采用“Basingstoke 預(yù)測指數(shù)”對929例患者預(yù)后進行比較研究顯示： 指數(shù)為0的患者5年存活率高達64% 中位存活7.4年 指數(shù)為7的患者5年存活率僅為2% 中位存活0.7年[1] Rees M

12、, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135,切除方式選擇 1. 楔形切除術(shù) 創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、容易施行、但易殘留 2. 規(guī)則性肝切除 肝儲備能力較強，手術(shù)時應(yīng)盡可能切除所有轉(zhuǎn)移灶切緣陰性率高，但創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多 3. 全肝血流阻斷技術(shù) 腔靜脈受侵或鄰近肝靜脈和腔靜脈交接處病灶,外科手術(shù)進展,“切緣距離”

13、的爭議 切緣陽性與術(shù)后早期復(fù)發(fā)、低存活期密切相關(guān)[1] R0切除患者中位存活時間遠高于R1切除（46 vs. 24月）[2]舊：1998年Cady最早提出距離腫瘤1cm的切緣要求，并成為術(shù)前判斷腫瘤能否切除的重要指標(biāo)之一[3]新：近年來研究發(fā)現(xiàn)切緣局部復(fù)發(fā)和遠期存活與手術(shù)切緣距離均沒有顯著相關(guān)性，而與切緣是否陽性密切相關(guān)，切緣<1cm的R0切除并不增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險[1] Pawlik TM, Scoggins

14、 CR, Zorzi D et al. Ann Surg, 2005, 241(5): 715-722 [2] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766[3] Cady B, Jenkins RL, Steele GD et al. Ann Surg, 1998, 227(4):566-571,,“手術(shù)時機”的把握,,爭論焦點：同期

15、手術(shù) or分期手術(shù)？ 兩者在遠期存活率上無顯著差異，但同期手術(shù)可減少手術(shù)并發(fā)癥和死亡率，降低住院時間，可更早地進行化療,“手術(shù)時機”的把握,,同期手術(shù)要點： 肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，殘肝體積需大于50% 切口宜選劍突至恥骨聯(lián)合的正中切口？ 先行肝切除再行原發(fā)灶切除 患者的手術(shù)耐受能力,“手術(shù)時機”的爭議,,分期手術(shù)決定因素： 延期時限：原發(fā)灶根治術(shù)后4-6周，若此期間進行治療（如化療等）可延至3個月。 急

16、診手術(shù)（如原發(fā)灶出血、梗阻或穿孔等）宜選分期手術(shù)。 可根治的復(fù)發(fā)性CRC肝轉(zhuǎn)移患者傾向于分期切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。,“手術(shù)時機”的爭議,,研究顯示僅10-20%的CRC肝轉(zhuǎn)移患者可在初次診治時獲得手術(shù)根治切除的機會。 為使更多患者從手術(shù)中獲益，對于不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)經(jīng)多學(xué)科討論，創(chuàng)造一切機會使之“轉(zhuǎn)化”為可切除甚至R0切除手術(shù)。,,如何提高手術(shù)切除率,“轉(zhuǎn)化”策略,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積（術(shù)前化療） 減少肝實質(zhì)損害（手術(shù)聯(lián)合射頻

17、） 增加功能性殘肝體積（門靜脈栓塞、二步切除） ………,化療的總體反應(yīng)率已由早期的20%提高到60%[1] 對不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高手術(shù)“轉(zhuǎn)化”率 Adam等報道1104例患者采用FOLFOX方案行術(shù)前化療，138例（12.5%）不可切除患者獲得手術(shù)切除機會，5年總存活率與直接切除患者比較無顯著差異（33% vs. 48%）[2] Folprecht等聯(lián)合西妥昔單抗+ FOLFOX行術(shù)前化療，可使切除率提

18、高到42%，5年存活率達58%[3] [1] Adam R, Aloia T, Levi F, et al. J Clin Oncol, 2007; 25: 4593-4602.[2] Adam R, Delvart V, Pascal G, et al, Ann Surg. 2004; 240: 644-657.[3] Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT, et al. Ann On

19、col 2008; 19 (Suppl. 8):168.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術(shù)前化療,對可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高R0根治率 3年無瘤存活率增加了7.3%（35.4% vs. 28.1%）[1]。其中對術(shù)前化療反應(yīng)較高者，預(yù)后改善更為明顯（高反應(yīng)者37% vs. 低或無反應(yīng)者8%）[2]。 有利于體內(nèi)觀察腫瘤對化療的敏感性，可為術(shù)后化療及預(yù)后判斷提供參考。 [1] Nordlinger B, S

20、orbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.[2] Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. J Gastrointest Surg 2003; 7(1): 109-117.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術(shù)前化療,術(shù)前化療弊端和對策 1.化療相關(guān)肝毒性 奧沙利鉑（肝竇阻塞“blue liver”）、依立替康（脂肪肝）

21、[1] 2.腫瘤潛在進展 3.對策：控制化療周期 2008年歐洲癌癥研究與治療學(xué)會（EORTC）數(shù)據(jù)表明，6個周期以內(nèi)的術(shù)前化療不會增加術(shù)后肝衰風(fēng)險[2][1] Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065-2072. [2] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lanc

22、et 2008; 371: 1007-1016.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術(shù)前化療,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術(shù)前化療,值得強調(diào)的是：1.腫瘤在影像學(xué)上的消失不等于病理上的緩解，仍需進一步手術(shù)切除。2.嚴(yán)格把握以“轉(zhuǎn)化即止”或“限定周期”為目標(biāo)的術(shù)前化療，不應(yīng)追求反應(yīng)最大化而任意延長化療周期，減少化療肝毒性和腫瘤潛在進展。3.加強復(fù)查監(jiān)測、及時外科評估（6-8周）。,射頻作為目前效果最為肯定的局部消融方法， 對于小于

23、5cm的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，其1、3、5年存活 率分別為86%，47%和24%。 不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者（尤其是腫瘤<3cm 、散在分布或位于肝臟深部，完整切除需損失 大量功能性肝臟者），可通過聯(lián)合局部消融與 手術(shù)切除，提高手術(shù)切除率，改善患者的遠期 存活。,,減少肝實質(zhì)損害----手術(shù)聯(lián)合射頻,方式：經(jīng)皮/腹腔鏡/開腹 聯(lián)合（手術(shù)與射頻）與根治性手術(shù)比較，術(shù)后并發(fā)癥、死亡率無顯著差異（<

24、10%）[1] ，盡管遠期存活率相對較低，但顯著高于單純射頻及化療組。[1] Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, et al. Ann Surg Oncol. 2003;10:1059 –1069.,,減少肝實質(zhì)損害----手術(shù)聯(lián)合射頻,1990年Makuuchi等[1]首次將門靜脈栓塞（Portal vein embolization, PVE）應(yīng)用于臨床治療肝門部膽管癌 即：病變側(cè)（栓塞側(cè)）肝葉門

25、靜脈支的選擇性栓塞，引起該側(cè)肝葉萎縮，導(dǎo)致對側(cè)（保留側(cè)）肝葉代償增生，從而使殘肝體積增大，手術(shù)安全性提高。 [1] Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Surgery 1990; 107: 521-527.,,增加殘肝體積----門靜脈栓塞,增加殘肝體積----門靜脈栓塞,1.增加了手術(shù)切除率，減少了小肝綜合征發(fā)生風(fēng)險2.增加了手術(shù)切緣距離，提高了R0切除率,門靜脈栓塞后殘肝再生速度,

26、%,,,,,,,,,week,正常肝慢性肝病硬化肝,PVE禁忌證,肝功能不全 嚴(yán)重門脈高壓 腹水 門靜脈血栓 同時行TACE,PVE在CRC肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用,對于部分需行擴大右半肝切除，或殘肝體積<30%，或伴有肝硬化的殘肝體積<50%的患者，PVE可提高手術(shù)根治切除率[1]對伴有慢性肝損害的患者，術(shù)前PVE可減少術(shù)后并發(fā)癥，提高手術(shù)安全性。有研究報道[2]PVE誘發(fā)的對側(cè)肝葉增生可能會刺激肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的快速生

27、長，在PVE的應(yīng)用過程中值得重視。[1] Azoulay D, Castaing D, Smail A, et al. Ann Surg 2000; 231: 480-486.[2] Kokudo N, Tada K, Seki M, et al. Hepatology 2001; 34: 267-272.,,除PVE外，肝臟切除同樣可以誘發(fā)殘肝的代償增生當(dāng)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶分布于左右肝葉，一期手術(shù)切除或聯(lián)合射頻風(fēng)險均較大時，有計劃的二

28、步切除可以提高手術(shù)切除率。 即：先切除肝內(nèi)部分腫瘤組織，間隔3-4周后，待剩余肝組織充分代償增生并估計殘肝體積足夠后，再次手術(shù)切除剩余肝內(nèi)腫瘤組織,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,早期研究報道該法效果并不理想，其術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率高達9-15%。最近Jaeck等報道應(yīng)用該法成功治療不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，術(shù)后五年存活率達到54.4%，無一例

29、出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)死亡。,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,二步切除的手術(shù)方式可分兩種：1.“先大后小” 指先行腫瘤的大部切除，即超過3個肝段范圍的腫瘤切除，待殘肝增生后再行切除剩余腫瘤組織。2.“先小后大” 指先切除小于3個肝段范圍的部分腫瘤組織，然后聯(lián)合術(shù)中非保留側(cè)門靜脈分支結(jié)扎或插管后PVE，使殘肝得到充分刺激并增生后，再行切除剩余腫瘤組織。,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,“先大后小”因切除了

30、大部分腫瘤組織，有利于腫瘤的控制，且由于首次切除的肝量大，對殘肝再生刺激強，無需聯(lián)合PVE或門靜脈分支結(jié)扎術(shù)。 但肝功能不全甚至死亡的風(fēng)險明顯增加,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,目前多支持“先小后大”；因其可避免由于大部肝切除帶來的并發(fā)癥及死亡風(fēng)險；手術(shù)間期可聯(lián)合PVE、輔助化療，大大增加了第二次手術(shù)切除機會。 但是仍有20-30%的患者因首次切除后腫瘤進展而無法完成第二次根治性手術(shù)切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶

31、二步切除,,,,術(shù)前化療,右半肝切除,左外葉切除,,[1] Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 335–42,RFA在CRLM中應(yīng)用,可治療無法手術(shù)切除的CRLM。包括腫瘤緊鄰肝內(nèi)大血管、手術(shù)后殘肝體積不足、全身合并癥多、合并肝外轉(zhuǎn)移癌或拒絕手術(shù)切除等情況。手術(shù)切除聯(lián)合RFA治療CRLM。對于同時累及左右半肝的多發(fā)CRLM病灶，可以手術(shù)切除較大病灶，同

32、時再應(yīng)用RFA治療小病灶。對于體積較大的CRLM，RFA還可扮演手術(shù)器械的作用，輔助肝臟切除術(shù)。以Habib為代表的專用RFA電極可以將手術(shù)預(yù)切線消融成一個凝固性壞死帶，既可以減少術(shù)中出血，又提供了理想的無瘤切緣。,,,腹腔鏡在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用,腹腔鏡下射頻消融術(shù)。腹腔鏡下PVE及介入治療。( 經(jīng)回結(jié)腸靜脈插管)腹腔鏡結(jié)直腸癌切除術(shù)聯(lián)合開腹肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治+肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。,可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)

33、移：開放手術(shù) vs 腹腔鏡手術(shù),Robert Cannon在美國中部外科學(xué)會年會上報告的一項研究顯示，與開放手術(shù)切除相比，腹腔鏡肝切除可給結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來更大的短期收益和相同的腫瘤控制效果。 研究結(jié)果顯示，腹腔鏡手術(shù)組平均失血量顯著低于開放手術(shù)組(202 ml vs. 392 ml，P＜0.001)，并發(fā)癥更少(23% vs. 48%，P=0.007)，住院時間更短(4.8 d vs. 7.8 d，P＜0.001)。腹腔鏡手術(shù)

34、組的顯微鏡下切緣陰性率明顯更高(97% vs. 81%，P=0.02)。,無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移病灶的腹腔鏡下處理方法,首先行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)。對于不能手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移癌灶，可采用碘125放射粒子植入、無水酒精注射、靶向藥物化療、射頻治療、P53基因注射治療等。,謝謝,切緣,帕夫利克(Pawlik)等對切緣與生存率的相關(guān)性進行的研究發(fā)現(xiàn)，切緣陽性、切緣1～4 mm、切緣5～9 mm和切緣≥10 mm

35、患者的5年生存率分別為17.1%、62.3%、71.1%和63%，作者認(rèn)為只要能保證切緣陰性，就能達到手術(shù)要求 。,轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目,轉(zhuǎn)移灶數(shù)目 研究者對131例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)病例進行回顧性分析顯示，肝轉(zhuǎn)移灶為1～3個、4～9個和≥10個患者的5年生存率分別為51%、46%和25%。作者認(rèn)為只要肝轉(zhuǎn)移灶＜10個，就可選擇手術(shù)治療。,參考文獻,1. Steele G, Ravikumar TS. Resection of hepatic

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