他汀與對(duì)比劑腎病esc最新報(bào)

1、他汀與對(duì)比劑腎病：ESC最新報(bào)道,,遠(yuǎn)期預(yù)后,對(duì)比劑腎病,術(shù)后再狹窄,,PCI以病人為中心的管理模式，從優(yōu)秀到卓越全面關(guān)注患者預(yù)后,圍手術(shù)期心梗,,,,,,,在降低CV事件同時(shí)，對(duì)比劑腎病(CIN) 日益受到關(guān)注,CIN已成為PCI術(shù)后第三大并發(fā)癥（前兩位分別是支架再狹窄、支架內(nèi)血栓）CIN的發(fā)病率從3%到50%不等CIN是PCI患者發(fā)生事件和死亡的重要原因CIN定義（對(duì)比劑腎病中國專家共識(shí)）：在無其他明確原因的情況下，在使

2、用對(duì)比劑后2-7天，血清肌酐升高超過25%，或絕對(duì)升高0.5 mg/dl (44 μmol/L)CIN可能的發(fā)病機(jī)制炎癥機(jī)制、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)、腎小管毒性,Neesh Pannu; Natasha Wiebe; Marcello Tonelli; et al. JAMA. 2006;295(23):2765-2779,對(duì)比劑引起急性腎損傷的病理生理學(xué),對(duì)比劑進(jìn)入腎臟血管內(nèi)皮獨(dú)立的暫時(shí)性血管舒展（分鐘）,致密斑分泌腺苷（小管

3、- 小球反饋機(jī)制）,分泌內(nèi)皮素,前列腺素失調(diào),對(duì)比劑在腎臟的停留時(shí)間延長(zhǎng)腎小管暴露于對(duì)比劑的時(shí)間延長(zhǎng),髓質(zhì)缺氧,急性腎損傷,,腎單位量減少，易受損傷相關(guān)因素：糖尿病、腎灌注不良、其它,,,,,,,,,,,,腎內(nèi)血管持續(xù)收縮,,對(duì)比劑直接導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡 缺血性損傷和死亡氧化應(yīng)激、炎癥、其他器官損傷過程,對(duì)比劑腎病，日益常見,Am J Cardiol. 2010;105:624–628,因ACS急診PCI的患者(N=338)

4、，CIN的發(fā)生率高達(dá)28%,持續(xù)的腎功能損害,對(duì)比劑腎病常見誘因,*NHLBI Dynamc Registry Wave 4,CIN誘因高發(fā)腎功能受損 1/3的PCI患者CrCl＜65 ml/min*糖尿病 1/3的PCI患者接受降糖治療 復(fù)雜操作增加對(duì)比劑用量增加,2011回顧性分析：造影劑腎病與 腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān),James MT, et al. Circulation. 20

5、11;123:409-416.,回顧性研究，入選14,782名接受冠脈造影的患者急性腎損傷（AKI）定義為造影后7天內(nèi)肌酐峰濃度自基線的改變超過AKI網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估AKI與遠(yuǎn)期預(yù)后（包括死亡、終末期腎病和因腎臟、心血管事件再住院）的關(guān)系,AKI網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)：AKI 1期：血清肌酐絕對(duì)增長(zhǎng)≥0.3 mg/dL 或增加1.5- 2.0倍; AKI 2期：血清肌酐增加>2-3倍; AKI 3期：血清肌酐增加>3倍或血清肌酐水平

6、≥ 4.0mg/dL同時(shí)急性增加0.5mg/dL,,,,,,,,,,,,,.6,.4,.2,0,0,1,2,3,時(shí)間（年）,,,,AKI 2/3期,AKI 1期,無 AKI,,,,,,,,,,.4,.2,0,0,1,2,3,時(shí)間（年）,累積事件,累積事件,.6,,,,,,,,,,,,,,,,.4,.2,0,0,1,2,3,時(shí)間（年）,.6,累積事件,死亡,終末期腎病,與AKI相關(guān)的住院,P<0.001,P<0.001,P=0

7、.137,造影劑腎病患者PCI術(shù)后院內(nèi)死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,Circulation. 2002;105:2259-2264,,CIN vs 非CIN：手術(shù)成功率更低 72.8% vs 94%（P<0.0001)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高 22% vs 1.4% （P<0.0001)心跳驟停風(fēng)險(xiǎn)顯著增高 11.4% vs 1.5%（P<0.0001),CIN是PCI術(shù)后1年死亡、心梗和靶血

8、管重建風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,Cathet Cardiovasc Intervent 2003;59:338–343,,使用logistic回歸方法調(diào)整基線變量后，Scr升高≥50%： 死亡風(fēng)險(xiǎn)：2.7(1.5-4.9) P<0.001 MI風(fēng)險(xiǎn)： 2.0(1.3-3.2) P=0.001 血管重建：1.6(1.1-2.3) P<0.01,如何預(yù)防對(duì)比劑腎??？,,Mehr

9、an et al. JACC 2004;44:1393-1399.,,,,,,,,血壓過低,主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏,充血性心衰,年齡 >75 歲,貧血,糖尿病,對(duì)比劑用量,危險(xiǎn)因素,5,5,5,4,3,3,評(píng)分,1/ 100 cc3,首先進(jìn)行 CIN 危險(xiǎn)評(píng)分，及早發(fā)現(xiàn)高危人群,血清肌酐 > 1.5mg/dl,4,,eGFR <60ml/min/1.73 m2,40 – 60 ：220 – 40 ：4 <

10、20 ：6,,eGFR(ml/min/1.73 m2) =175 x (SCr)-1.154 x (Age)-0.203X (0.742 女性) x (1.210 黑人),,計(jì)算,OR,2009 CIN中國專家共識(shí)推薦：適合中國人的MDRD公式,,預(yù)防CIN的途徑,水化療法擴(kuò)血管藥物抗氧化劑透析療法(清除對(duì)比劑),常用方法,療效尚需進(jìn)一步評(píng)估,回顧性分析術(shù)前長(zhǎng)期他汀治療降低CIN發(fā)生率,回顧性分析29409名PCI術(shù)患

11、者， 分為術(shù)前他汀治療組與非他汀治療組對(duì)比基線和術(shù)后的血清肌酐水平對(duì)比劑腎病定義為血清肌酐增加≥0.5 mg/dL.,The American Journal of Medicine (2005) 118, 843–849,術(shù)前他汀治療（n=10831）,術(shù)前他汀未治療（n=18040）,*sCr 增加≥0.5mg/dl,回顧性分析術(shù)前長(zhǎng)期他汀治療降低CIN發(fā)生率,The American Journal of Medicin

12、e (2005) 118, 843–849,P<0.0001,CIN的發(fā)生率,術(shù)前他汀治療（n=10831）,術(shù)前他汀未治療（n=18040）,需透析治療的患者比例,P=0.03,%,%,2009CIN中國專家共識(shí)基于本研究推薦： PCI術(shù)前他汀治療減少CIN,指南推薦可能降低CIN患病風(fēng)險(xiǎn)的藥物包括：茶堿/氨茶堿、他汀、維生素Ｃ和前列腺素E1,ARMYDA-RENAL進(jìn)一步探討PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療對(duì)CIN和遠(yuǎn)期預(yù)后的影

13、響,準(zhǔn)備行PCI的患者N=434,PCI,術(shù)前他汀治療組（n=260）,術(shù)前無他汀治療組（n=174）,,PCI術(shù)前測(cè)定血清肌酐,,PCI術(shù)后24小時(shí)測(cè)定血清肌酐,對(duì)比劑腎病發(fā)生率,,,,隨訪4年,終點(diǎn)：評(píng)估術(shù)后1，3，6，12個(gè)月及以后每年的主要心血管事件（死亡、心梗、冠脈血運(yùn)重建）,,,Am J Cardiol 2008;101:279–285,,,,,前瞻性觀察性研究，術(shù)前他汀治療組平均治療時(shí)間10個(gè)月,ARMYDA-RENAL

14、： PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療顯著降低CIN發(fā)生率,PCI術(shù)后CIN發(fā)生率,P<0.0001,CIN發(fā)生率（%）,Am J Cardiol 2008;101:279–285,ARMYDA-RENAL ：PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療顯著減少遠(yuǎn)期心血管事件,Am J Cardiol 2008;101:279–285,隨訪4年，他汀治療且無CIN的患者，主要心血管事件存活率顯著提高,中國也在積累PCI患者他汀治療與CIN關(guān)系的數(shù)據(jù)（北京阜外

15、醫(yī)院的研究）,連續(xù)入選2001年9月-2005年1月間279例首次發(fā)生AMI行PCI治療的患者其中56例患者術(shù)前長(zhǎng)期接受他汀治療,International Journal of Cardiology 126 (2008) 435–436,我國AMI患者PCI術(shù)前接受他汀治療，術(shù)后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更低,多因素回歸分析，他汀預(yù)治療是CIN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,International Journal of Cardiology 126 (2

16、008) 435–436,術(shù)前他汀治療,術(shù)前他汀未治療,CIN患者百分比%,P<0.01,,2011 ESC最新公布ARMYDA-CIN：進(jìn)一步探討術(shù)前1天他汀治療能否降低CIN,,,,,,ARMYDA-CIN：研究設(shè)計(jì),排除標(biāo)準(zhǔn) (N=1,048)： 既往他汀藥物治療 (N=801) 急診冠脈造影 (N=92) 射血分?jǐn)?shù)<30% (N=88) 他汀禁忌癥 (N=52) 嚴(yán)重腎衰竭 (N=15),隨機(jī)分組（N=

17、270）,,排除 (N=29)：- 改為藥物治療 (N=13)- 需行搭橋手術(shù) (N=16),造影前12小時(shí)：立普妥 80mg+造影前2小時(shí)：立普妥 40mg（N=135）,冠脈造影,立普妥40mg（N=120）,主要終點(diǎn)：CIN發(fā)生率*,第一次血樣（術(shù)前）,第二、三次血樣（術(shù)后24、48小時(shí)）,肌酐、C反應(yīng)蛋白,,,,,,,,,行冠脈造影（<48小時(shí)）的NSTE-ACS患者(N=1,318),造影前12

18、小時(shí)：安慰劑+造影前2小時(shí)：安慰劑（N=135）,安慰劑（N=121）,Am J Cardiol, 2011 online,*CIN定義為：Scr較基線升高>25%，或絕對(duì)升高≥0.5 mg/dl (44 μmol/L),主要終點(diǎn)： PCI術(shù)前大劑量立普妥治療顯著降低CIN發(fā)生率,立普妥組,安慰劑組,立普妥組,安慰劑組,,,,,,對(duì)比劑腎病發(fā)生率 (%),,,0,3,6,9,12,15,P=0.046,5,13.2

19、,,,,,,Am J Cardiol, 2011 online,次要終點(diǎn)術(shù)前后Scr水平升高，立普妥組顯著低于安慰劑組,圍術(shù)期Scr水平,Scr（mg/dl）,P=0.96,P=0.01,術(shù)后Scr自基線變化百分比,%,P=0.024,,立普妥,,安慰劑,Am J Cardiol, 2011 online,ARMYDA-CIN研究：PCI術(shù)前立普妥治療是降低CIN風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,發(fā)生CIN的OR,,,,,,,,,,,,,,,,0,

20、1,3,6,9,12,OR (95% CI),P,4.4 (1.2-15.7),4.0 (1.2-13.1),1.6 (0.51-4.8),0.34 (0.12-0.97),0.043,0.43,0.022,0.023,年齡>65歲,造影劑用量超過最大值,造影劑負(fù)荷,立普妥,Multivariable Analysis,Am J Cardiol, 2011 online,ARMYDA-CIN研究 立普妥降低CIN風(fēng)險(xiǎn)與抗炎作用有

21、關(guān),Am J Cardiol, 2011 online,,,,,,,PCI術(shù)CRP峰值,基線CRP水平兩組間無顯著性差異：立普妥組 5.4±8.1mg/L；安慰劑組 6.3±10.8mg/L (P=0.90),P=0.01,P=0.015,P=0.72,ARMYDA-CIN的臨床意義,,,PCI術(shù)前高劑量立普妥治療顯著降低CIN風(fēng)險(xiǎn),1,立普妥組CIN風(fēng)險(xiǎn)顯著降低66%，NNT=12 (每治療12個(gè)患者即能預(yù)防1人發(fā)

22、生CIN),該研究中包括25-30%糖尿病患者 (常合并腎功能不全)，故立普妥對(duì)CIN的預(yù)防作用更具有臨床價(jià)值,,,PCI術(shù)前高劑量立普妥治療顯著縮短住院時(shí)間,2,立普妥組2.9±0.9天 vs 安慰劑組 3.2±0.8天 (P=0.007),該研究結(jié)果進(jìn)一步支持PCI術(shù)前應(yīng)盡早啟動(dòng)高劑量立普妥治療,ESC CONGRESS 2010,ESC/EACTS血管重建指南2010： PCI術(shù)前他汀治療減少CIN,,預(yù)防CI

23、N的推薦：口服藥物治療（推薦藥物包括他汀、β-受體阻滯劑和ACEI或沙坦類）（I，A）,他汀預(yù)防對(duì)比劑腎病的機(jī)制？,他汀預(yù)防CIN、改善患者預(yù)后可能與他汀的多效性有關(guān),International Journal of Cardiology 126 (2008) 435–436,他汀穩(wěn)定易損斑塊、改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥細(xì)胞的作用，可能與降低CIN有關(guān)。另外，他汀能夠減少缺血狀態(tài)，降低血管緊張素II誘導(dǎo)的急性腎衰。他汀的這些多效性作用可

24、能有助于他汀降低CIN的發(fā)生。,,,同是他汀，對(duì)腎臟的影響是否相同？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,O,HO,H,H,H,H,H,CH3,H3C,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,H3C,H3C,,O,,O,H3C,H3C,H3C,,O,,O,

25、H3C,H3C,,,,,,,,,,,,,,,O,,,O,F,OH,OH,,,,,,,,,O,OH,OH,Ca,++,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,F,OH,OH,Na,+,CH,3,,,,,,,,,,,,,,,,,,CO,N,a,+,,CO,,,F,,立普妥（阿托伐他?。?氟伐他汀,西立伐他汀,,O,CH3,H3C,,N,,NHC,,N,CH3,CH3,H3C,CH3,,N,H3C,CH3OCH2,瑞舒伐他汀,吡咯

26、環(huán),,二羥基庚酸,芳香基團(tuán),再好的假設(shè)也要證實(shí)！Supposing is good, but finding out is better！ —— 馬克 ● 吐溫,主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估自基線到26周和52周的GFR改變,201

27、0年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,PLANET研究：評(píng)估瑞舒伐他汀的腎臟保護(hù)是否優(yōu)于立普妥？,,,,,,,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,<5%,<5%,24.6%,<10%,<10%,P=0.003,,,,,,,,2010年6月 第47屆歐洲透析

28、和移植大會(huì)報(bào)告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,尿蛋白/肌酐的改變(%),,,,P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,對(duì)尿蛋白排泄的影響：立普妥40/80mg顯著減少，瑞舒伐他汀40mg無顯著變化,,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,,eGFR改變 (mL/min),,-

29、8,-6,-4,-2,0,,,,,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P?0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,,,,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,,,,,,對(duì)腎功能的影響：立普妥40/80mg組不顯著影響腎功能，瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降,,,,,Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464,,

30、分子結(jié)構(gòu)中的類磺胺性質(zhì)基團(tuán)和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關(guān)瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙,他汀對(duì)腎臟影響的異質(zhì)性機(jī)制何在？可能源于分子結(jié)構(gòu)不同,,從預(yù)防CIN的角度，PCI術(shù)前應(yīng)如何選擇他??？,盡量選用腎臟代謝少、安全性好的他汀,各產(chǎn)品說明書,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):