病區(qū)斑塊逆轉(zhuǎn)與他汀

1、概 述,斑塊與ACS他汀類在逆轉(zhuǎn)斑塊中的作用他汀的安全性,多數(shù)心肌梗死由輕度狹窄引起,Pooled data from 4 studies: Ambrose et al, 1988; Little et al, 1988; Nobuyoshi et al, 1991; and Giroud et al, 1992.,Falk E et al, Circulation, 1995.,維持斑塊的生物學(xué)穩(wěn)定性是治療的關(guān)鍵狹窄嚴(yán)重時(shí)的斑

2、塊, 急性改變少見輕中度狹窄時(shí)的斑塊, 常為多發(fā)性輕中度狹窄時(shí)的斑塊, 引發(fā)大多數(shù)臨床事件 治療易損斑塊--ACS治療關(guān)鍵,他汀類：多方位抗動脈粥樣硬化藥物,降脂作用 4S試驗(yàn) 降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比傳統(tǒng)類降脂藥物更為有效降脂外作用 抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能并穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等作用,他汀類藥物調(diào)脂以外的作用,獨(dú)特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細(xì)胞增生，加強(qiáng)

3、斑塊帽，抑制斑塊破裂對中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細(xì)胞等,獨(dú)特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1,減少炎癥反應(yīng),恢復(fù)內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張改善血管反應(yīng),,,,,,*關(guān)于以上4項(xiàng)作用和作用機(jī)理， 他汀之間有顯著的差異,他汀類調(diào)脂以外作用的循證證據(jù),MAAS--辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的作用IVUS研究--辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化REVERSAL研究--大劑量他

4、汀對動脈粥樣斑塊的作用MRI研究--辛伐他汀治療促使動脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)CASHMERE--阿托伐他汀對頸動脈內(nèi)膜中膜厚度的作用,隨機(jī), 雙盲, 多中心研究, 研究在多大程度上、以何種速度降低血脂可以使彌散性和局灶性冠狀動脈粥樣斑塊消退381名冠心病患者隨機(jī)接受飲食治療加辛伐他汀20mg/天或飲食治療加安慰劑治療 觀察4年. 基線、 2年和 4年接 受定量冠脈血管造影, 評估平均及最小管腔直徑和平均管腔狹窄,Effect Of Si

5、mvastatin On Coronary Atheroma: The Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS） Lancet 1994; 344:633-38,MAAS--辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的作用,40例患有高脂血癥，缺血性心臟病，和未接受血管重建的冠脈狹窄不顯著的男性ACS患者基線, 低脂飲食3個(gè)月后接受辛伐他汀40mg/天治療12個(gè)月接受冠狀動脈血管內(nèi)超聲（IVUS)檢查，評估

6、斑塊＋中膜的體積, 外彈性膜體積和管腔體積改變,Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin A Serial Intravascular Ultrasound Study. Circulation.2004;110:265-270.,IVUS研究--辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化,治療12個(gè)月LDL-C降低 46.3%,辛伐他汀能顯著縮小斑塊體積,REVERSAL

7、研究,阿托伐他汀80mg/日,普伐他汀40mg/日,,,,,P<0.02,與基線相比p=0.98,與基線比p=0.001,JAMA. 2004,斑塊體積變化，%,隨機(jī)、雙盲對照設(shè)計(jì)，502例穩(wěn)定型冠心病患者隨機(jī)分為2組，分別應(yīng)用大劑量阿托伐他汀(80 mg/d)與常規(guī)劑量普伐他汀(40 mg/d)治療隨訪18個(gè)月，應(yīng)用IVUS檢測冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積的變化。,,IVUS VS REVERSAL,JAMA. 200

8、4,Jensen LO, et al. Circulation, 2004;110:265-270,Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerotic Lesions Two Years’ Follow-Up by High-Resolution Noninvasive MagneticResonance Imaging. Circul

9、ation. 2002;106:2884-2887.,MRI研究--辛伐他汀治療促使動脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn),,153例有家族性高脂血癥的患者經(jīng)過6周洗脫期，2年辛伐他汀80mg的治療，通過超聲評估頸動脈和股動脈的內(nèi)膜-中膜厚度的平均變化,Regression of Carotid and Femoral Artery Intima-Media Thickness in Familial Hypercholesterolemia. Arch

10、Intern Med. 2003;163:1837-1841國際治療檔案 2003;163:1837-1841,超聲研究-- 辛伐他汀(80mg)的IMT消退研究,CASHMERE Carotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic Post-Menopausal Women: a Randomized Evaluation of Atorvastatin Versus Placebo,研究目

11、的：評價(jià)阿托伐他汀80mg與安慰劑在中度高膽固醇血癥的絕經(jīng)后婦女中對頸動脈內(nèi)膜中膜厚度(cIMT)的作用，療程12個(gè)月研究人群 399例絕經(jīng)后婦女，年齡≤70歲；LDL-C ≥130 - 190 mg/dL (3.37 -4.92 mmol/L)，TG ≤4 g/L (4.52 mmol/L)，入組前節(jié)食六周（隨機(jī)前一年內(nèi)采用他汀類藥物治療超過3個(gè)月，或者在隨機(jī)抽樣前的6個(gè)星期內(nèi)服用過任何降血

12、脂藥者均被排除出本研究）研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心、研究者主導(dǎo)型研究（比利時(shí)12個(gè)中心；法國54個(gè)中心，荷蘭3個(gè)中心）研究期限 第一例患者于2003年1月17日入組，最后一例患者于2006年7月14日結(jié)束觀察,Simon T

13、 et al., Fundamental & Clinical Pharmacology 18 (2004) 131–138 andPfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report,CASHMERE: 基線資料,P=NS for all,Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 O

14、ctober 2007 Final Report,CASHMERE: 十二個(gè)月時(shí)的治療變化,Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report,,有創(chuàng),無創(chuàng),QCA,IVUS,MRI,IMT,,,,,,,,辛伐他?。ㄊ娼抵┮恢碌陌邏K研究證據(jù),對動脈粥樣硬化斑塊一致的治療益處,,劑量（d） 20mg -- 40mg -- 80mg,明顯優(yōu)于其

15、它他汀類藥物,Why,ACS患者的早期預(yù)后與HDL-c顯著相關(guān),1,032持續(xù)的ACS患者，植入了藥物洗脫支架(DES)低水平HDL-C組(n = 550), 男性 40 mg/dl;女性> 45 mg/dl (均值= 55+/-19 mg/dl)終點(diǎn): 在30天和1年時(shí)，發(fā)生死亡; Q-波 MI, TLR和MACE他汀使用率很高 (每組均達(dá)到98%) 在低水平和高水平HDL組中， LDL-C基本相同(102 &

16、108 mg/dl) (P = 0.26),Am J Cardiol 2006; 98: 711-717,ACS早期和晚期死亡率:低水平和高水平HDL患者的比較,Am J Cardiol 2006; 98: 711-717,治療中的血脂參數(shù)與第六周至第十六周缺血事件之間的關(guān)系如果在第六周把LDL-C的值按由小到大進(jìn)行4分位, 在第六周時(shí)的LDL-C或LDL-C從基線到第六周時(shí)的絕對變化的4個(gè)分位值與第六周至第十六周的事件數(shù)之間沒有

17、明確的關(guān)系. 無論是對于所有參與研究的患者還是藥物組或安慰劑組的患者的第六周時(shí)LDL-C的4分位值, 都沒有呈現(xiàn)出明確的關(guān)系.第六周時(shí)的TC值或TG值或這些參數(shù)從基線到第六周的變化值與第六周至第十六周的事件數(shù)之間都沒有明確關(guān)系. 相反, 第六周時(shí)HDL-C的值位于4分位最高段的患者相比那些位于4分位最低段的患者, 在第六周至第十六周期間的事件危險(xiǎn)顯著降低, HR=0.520, p<0.02.,Europe Heart Jo

18、urnal (2005) 26, 890-896,HDL-C, 不是LDL-C, 影響ACS患者的早期預(yù)后,Dr. Eugene Braunwald,,,IDEAL研究：舒降之20mg 臨床獲益與阿托伐他汀80mg相同,同樣的解釋：舒降之升高HDL-C優(yōu)于阿托伐他汀,Circulation 2006;113:1406-1414JAMA 294: 2437-45, 2005,,,A-Z和PROVE-IT比較：舒降之80mg與阿托伐他汀80

19、mg一樣有效,HDL-c在ACS或穩(wěn)定CHD研究中的作用,等效LDL-C劑量的辛伐他汀與阿托伐他汀HDL-C與Apo A-I,* : p<0.05; *** : p<0.001,Current Medical Research and Opinion Vol.17, No.1,2001,43-50,辛伐他汀可以顯著提高膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能,*: p<0.05ABCA1: ATP-binding cassette A

20、1; LXR α =Liver X receptor αCNT=Control Group; DM=DM with normolipidemia; DMHL=DM with untreated Hyperlipidemia; DMST=DM with hyperlipidemia treated with Simvastatin 5-10mg/day,相比沒有他汀治療的糖尿病高血脂患者, 辛伐他汀可以顯著提高此類患者膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程

21、中需要的多種生物活性分子的表達(dá),J Atheroscler Thromb 2008; 15: 000-000,辛伐他汀可以有效升高對心血管具有更好保護(hù)作用的HDL2,SILHOUETTE研究,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 1087–1094,相對基線的變化,研究表明HDL2更能促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn),4S研究：舒降之20-40mg / d,Lancet

22、1994: 344: 1383-89,舒降之：優(yōu)秀的肝臟安全性,HPS研究：舒降之40mg/d,p=NS,舒降之：優(yōu)秀的肝臟安全性,在過去的8年中，共有4例接受阿托伐他汀治療的患者因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)肝臟疾病而死亡。 15年來，接受辛伐他汀治療的患者未發(fā)現(xiàn)肝臟相關(guān)的致死不良事件。,舒降之: 更好的肝臟安全性,2006年英國藥物安全委員會藥物不良事件資料,Digestive and Liver Disease 38 (2006) 772-777