多西他賽醫(yī)腫講課資料

1、多西他賽(希存) Docetaxel,國家基本藥物國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)乙類藥物,研發(fā)歷程,1994年：法國Sanofi-Aventis上市(原研)1996年：FDA批準(zhǔn)Taxotere美國上市2001年：我國進(jìn)口—商品名泰索帝 （20mg和80mg）2002年：SFDA批準(zhǔn)江蘇恒瑞國內(nèi)仿制2005年：萬樂的DOC(商品名希存)獲得批文,規(guī)格,注射液：0.5ml:20mg

2、 1ml:40mg,概 述,通用名：多西他賽注射液縮 寫：DOC別 名：多烯紫杉醇,作用機(jī)制,主要通過與微管蛋白結(jié)合，促使微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂同紫杉醇相比，多西他賽半衰期更長，能更快地被腫瘤細(xì)胞攝取，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)停留的時(shí)間更長 細(xì)胞周期特異性藥物,美國和歐盟批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,用于乳腺癌：單藥治療初期化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（美、歐）聯(lián)合阿霉素初治治療轉(zhuǎn)移性

3、乳腺癌（歐）聯(lián)合Herceptin治療Her-2受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（歐）聯(lián)合阿霉素和環(huán)磷酰胺（TAC方案）治療可手術(shù)的淋巴結(jié)陽性的乳腺癌（美、歐）,用于NSCLC：聯(lián)合順鉑治療初治不能切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC（美、歐）單藥用于治療鉑類藥物方案化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC（美）用于前列腺癌：聯(lián)合潑尼松治療激素抵抗性轉(zhuǎn)移性前列腺癌（美、歐）用于胃癌：聯(lián)合順鉑和5-Fu治療未治的晚期胃癌（美）,用于頭頸部

4、鱗癌聯(lián)合順鉑、5-Fu一線治療局部進(jìn)行性頭頸部鱗癌（2005年早期向FDA申請）用于轉(zhuǎn)移性食管癌單藥治療轉(zhuǎn)移性食管癌（2004年日本批準(zhǔn)，歐美正在試驗(yàn)中）,正在申請的適應(yīng)癥,在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,NSCLC乳腺癌晚期卵巢癌,國家醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥,,先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除非屬于臨床禁忌，先期治療應(yīng)包括蒽環(huán)類抗癌藥。以順鉑為主化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。,用法、用量,多西他賽只能靜脈滴注。推薦劑量為每三周75

5、mg/m2，滴注時(shí)間為1h。預(yù)處理:為減輕體液潴留和過敏反應(yīng)的發(fā)生率和程度，除有禁忌癥外，所有病人在接受治療期前必須預(yù)服口服糖皮質(zhì)激素類藥物如地塞米松，在多西滴注一天前服用，8mg,bid×3d。,主要不良反應(yīng)及處理,骨髓抑制,中性粒細(xì)胞減少是最常見的副反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（重度） ，可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。治療期間應(yīng)經(jīng)常對血細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行監(jiān)測。病人ANC達(dá)到1.5×109/L以上，才可以接受多西他賽治療。如果發(fā)生嚴(yán)重的A

6、NC↓（低于0.5×109/L并持續(xù)一周或一周以上）在下一療程中建議降低劑量。貧血可見于多數(shù)病例。少數(shù)病例發(fā)生重度血小板減少。,過敏反應(yīng),過敏反應(yīng)可以在治療中或治療后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，注射期間應(yīng)密切監(jiān)測主要功能指標(biāo)。只有潮紅或局部皮膚反應(yīng)的癥狀不必中斷治療。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的癥狀，如血壓下降超過20mmHg、支氣管痙攣，或全身皮疹或紅斑，就需要立即停藥，積極對癥治療。發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者不能再使用多西他賽。,體液潴留,經(jīng)過4周

7、期治療或累積劑量達(dá)400mg/m2后，發(fā)生液體潴留，并可能發(fā)展至全身水腫。少數(shù)病例發(fā)生胸腔積液、腹水、心包積液、毛細(xì)管通透性增加以及體重增加。停藥后，液體潴留逐漸消失。為了減少液體潴留，應(yīng)給病人預(yù)防性使用皮質(zhì)類固醇。,皮膚和胃腸道反應(yīng),常表現(xiàn)為紅斑，主要見于手、足，也可發(fā)生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，有時(shí)伴有搔癢。皮疹通常可能在滴注多西紫杉醇后一周內(nèi)發(fā)生，但可在下次滴注前恢復(fù)。嚴(yán)重癥狀如皮疹后出現(xiàn)脫皮則極少發(fā)生?？赡軙?huì)發(fā)生指（

8、趾）甲病變。可能發(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。,其他不良反應(yīng),神經(jīng)毒性 心血管副作用脫發(fā)無力粘膜炎關(guān)節(jié)痛和肌肉痛低血壓注射部位反應(yīng),,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低,多西他賽治療乳腺癌 推廣方案,多西他賽輔助治療 早期乳腺癌,輔助治療腋窩淋巴結(jié)陽性且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌－TAC方案,此方案(BCIRG001)與傳統(tǒng)方案FAC相比，5年疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性降低28％(P<0.001)

9、，死亡的危險(xiǎn)性降低30％(P=0.008),無病生存率提高7％，5年生存率提高6％。雖然TAC方案組患者粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率高，但嚴(yán)重感染發(fā)生率并沒有增高，且沒有發(fā)生感染性毒性死亡。,Martin et al, SABCS 2003(abs 43),多西他賽新輔助治療 可手術(shù)的乳腺癌,用于可手術(shù)乳腺癌的新輔助化療－AC→D方案,此方案與術(shù)前單純AC方案相比，cCR為63.6%:40.1% (P<0.001);RR

10、為90.7％:85.5％(P<0.001),pCR為26.1％:13.7％(P<0.001) 。術(shù)前AC→D各4周期能顯著增加cCR和pCR，生存期結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。,Bear HD, et al. J Clin Oncol,2003,21(22):4165-4174,多西他賽輔助治療 晚期乳腺癌,一線治療局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌－DA方案,此方案（TAX306試驗(yàn)）與標(biāo)準(zhǔn)方案AC相比，總有效率為59％

11、：47％；中位疾病進(jìn)展時(shí)間為37.3月：31.9月；中位生存時(shí)間為22.5月：21.7月。與AC方案相比，DA方案能顯著提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌的腫瘤進(jìn)展時(shí)間和總有效率，但不能顯著提高總體生存。,Nabholtz JM et al, J Clin Oncol 2003,21(6):968-975,一線治療局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌－A→T方案,此方案（A→T）與AT方案相比，總有效率為61％：51％；中位生存時(shí)間為22.3月：21.8月；發(fā)熱性

12、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為29.3%：47.8%與AT方案相比，A→ T方案能顯著降低轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的發(fā)熱性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，而且療效稍優(yōu)。,Alba E et al, J Clin Oncol 2004,22(13):2587-2593,一線治療Her-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌－D+Herceptin方案,此方案與單用多西他賽方案相比，ORR為61％:34％(P=0.0002)；中位TTP為11.7月:6.1月(P=0.0001)；中

13、位OS為31.2月:22.7月(P<0.05)。Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(%)為32%:22%。多西他賽聯(lián)用Herceptin方案在ORR、TTP和OS方面均顯著優(yōu)于多西他賽單藥方案，且毒性也沒有增加。,Michel Marty, et al. J Clin Oncol, 2005,23(19): 4265-4274,蒽環(huán)類藥物化療失敗的局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌－單藥方案,此方案（TAX304試驗(yàn)）與長春堿聯(lián)合絲裂霉素方案相

14、比，總有效率為30.0％：11.6％；中位疾病進(jìn)展時(shí)間為19月：11月；中位生存時(shí)間為11.4月：8.7月。此方案（TAX311試驗(yàn)）與紫杉醇單藥方案相比，總有效率為32.0％：25.0％；中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.7月：3.6月；中位生存時(shí)間為15.4月：12.7月。多西他賽單藥方案能顯著提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌的腫瘤進(jìn)展時(shí)間、總有效率和總體生存。,Nabholts JM, et al, J Clin Oncol 1999,17(5):141

15、3S.E. Jones et al, J Clin Oncol, 2005, 23:5542-5551,治療蒽環(huán)類藥物化療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌－XD方案,此方案與單用多西他賽方案相比，有效率為42％:30％(P=0.006)；中位TTP為6.1月:4.2月(P=0.0001)；中位生存時(shí)間為14.5月:11.5月(P=0.0126)。XD方案在TTP和OS方面顯著優(yōu)于單藥多西他賽，毒性也易于耐受。目前已被國際廣泛承認(rèn)為作用明確

16、的優(yōu)秀二線或三線方案。,O`Shaughnessy J, et al, J Clin Oncol,2002,20:2812-2823,小 結(jié),淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療：TAC方案。局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療：TA方案。 (后證實(shí)A→T序貫給藥療效更優(yōu)，不良反應(yīng)更低）未治Her-2過度表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療：多西他賽聯(lián)用Herceptin。蒽環(huán)類藥物治療失敗的局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌：多西他賽單藥方案、聯(lián)用卡培他

17、濱方案。,多西他賽治療NSCLC臨床研究,概 述,1996年美國FDA批準(zhǔn)多西他賽單藥治療鉑類化療失敗的晚期NSCLC2000年歐盟批準(zhǔn)多西他賽用于初治失敗的晚期NSCLC的治療2001年Lancet和ASCO公布：多西他賽聯(lián)合吉西他濱治療晚期NSCLC，安全性和患者耐受性優(yōu)于含順鉑的化療方案,2002年TAX326研究表明：多西他賽聯(lián)合方案能改善NSCLC患者的生活質(zhì)量，提高2年生存率2002年美國FDA批準(zhǔn)多西他賽聯(lián)合順鉑用于

18、NSCLC初治患者的一線治療2003年歐盟批準(zhǔn)多西他賽用于NSCLC一線治療,單藥治療鉑類藥物化療失敗的局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性NSCLC,一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究(TAX317)證明多西他賽75mg/m2，q3w給藥與最佳支持治療(BSC)相比能明顯延長生存期。另一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)(TAX320)在用多西他賽100mg/m2和75mg/m2與長春瑞濱(N)或異環(huán)磷酰胺(I)單藥對比時(shí)有效率分別為10.8％、6.7％和0.8％(P＝0.01和P=

19、0.036)。接受多西他賽者較N或I有更長的TTP(P=0.046)和更長的PFS(26周，P=0.005)。1年生存期與N或I相比時(shí)，多西他賽75mg/m2更好(P=0.025),Shepherd FA et al, J Clin Oncol 2000,18(10):2095Fossella FV et al, J Clin Oncol 2000,18(12):2354,聯(lián)合順鉑一線治療不能切除的局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性NSCLC－DP方

20、案,一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期試驗(yàn)(TAX326)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)方案NC相比，DP方案無論在生存期上(MST為11.3月:10.1月，1年生存率為46％:41％，2年生存率為21％:14％，P=0.044)還是在有效率上(32%:25%，P＝0.029)均有顯著差別。而多西他賽加卡鉑與NC方案比較卻無差別。,Frank Fossella, et al. J Clin Oncol 21:3016-3024.2003,多西他賽治療其他惡性腫瘤臨床研究

21、,聯(lián)合潑尼松治療非激素依賴性轉(zhuǎn)移性前列腺癌－1,一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期試驗(yàn)(TAX327)顯示，多西他賽三周給藥－潑尼松方案在提高患者存活、減輕患者疼痛、降低血清PSA水平和改善生活質(zhì)量方面，均優(yōu)于常用方案米托蒽醌－潑尼松。多西他賽－潑尼松方案臨床療效顯著，耐受性好，其最常報(bào)告副反應(yīng)僅為脫發(fā)、疲勞和惡心等。,Tannock IF,et al. N Engl J Med,2004;351:1502-12,聯(lián)合雌莫司汀治療非激素依賴性轉(zhuǎn)移性前

22、列腺癌－2,一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)(SWOG9916)顯示，多西他賽－雌莫司汀方案在提高患者存活、延長疾病進(jìn)展時(shí)間和降低血清PSA水平方面，均優(yōu)于常用方案米托蒽醌－潑尼松。多西他賽－潑尼松方案中重度胃腸道和心血管事件發(fā)生率更見頻繁。,Petrylak DP,et al. N Engl J Med,2004;351:1513-20,聯(lián)合順鉑和5-Fu一線治療晚期胃癌－DCF方案（TAX325試驗(yàn)）,一項(xiàng)國際性Ⅲ期臨床試驗(yàn)(TAX325試驗(yàn))顯

23、示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組DDP+5-Fu相比，DCF方案無論在生存期上(MST為10.2月:8.5月，TTP為5.2月:3.7月,P<0.05)還是在有效率上(38.7%:23.3%,P<0.001)均有顯著差別。這項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果顯示在晚期胃癌治療方案中加入多西紫杉醇是明顯有益的。,Moiseyenko VM, et al. on behalf of the TAX 325 Study Group ASCO Meeting Abs

24、tracts, Jun 2005; 23: 4002,聯(lián)合順鉑和5-Fu治療頭頸部腫瘤－DCF方案（TAX323試驗(yàn)）,一項(xiàng)國際性Ⅲ期臨床試驗(yàn)(TAX323試驗(yàn))顯示，與DDP+5-Fu方案相比，DCF方案無論在生存期上(OS為18.6月:14.5月，PFS為12.7月:8.4月,P<0.02)還是在有效率上(67.8% :53.6%,P<0.01)均有顯著差別。,Vermorken JB, et al. J Clin On

25、col 2004;22(post-meeting ed):14s,多西他賽加卡鉑對比紫杉醇加卡鉑治療卵巢癌,多西他賽加卡鉑組與紫杉醇加卡鉑組相比，PFS、2年存活率和客觀緩解率都無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，療效相當(dāng)。多西他賽加卡鉑組≥2級神經(jīng)毒性更低，3-4級ANC↓發(fā)生率更見頻繁。兩組患者的總體生活質(zhì)量相當(dāng)，在許多具體癥狀評價(jià)得分方面則是多西他賽加卡鉑組明顯更優(yōu)。多西他賽加卡鉑為一線治療未治卵巢癌之新選擇。,Vasey PA, et al.

26、 J Natl Cancer Inst 2004;(96)22:1682,多西他賽單藥治療食管癌,PR為10例(20%)，其中有6例曾經(jīng)接受過含鉑類方案治療。MST為8.1個(gè)月，1年生存率為35%。3-4度ANC↓發(fā)生率為88%，57%的患者需要G-CSF支持。3度厭食和疲勞發(fā)生率各為18%和12%,Muro K, et al. Ann Oncol 2004;15(6):955,國產(chǎn)多西他賽（希存）® 治療BC和NSC

27、LC隨機(jī)對照多中心臨床驗(yàn)證研究,多西他賽(希存)臨床研究協(xié)作組郝學(xué)志 張湘茹 孫燕等中國腫瘤臨床, 2005, 32:1064-1066,研究目的,評價(jià)國產(chǎn)多西他賽(深圳萬樂藥業(yè)公司希存) 單藥以及多西他賽＋順鉑聯(lián)合化療方案對乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和安全性，并以進(jìn)口多西他賽(安萬特公司)＋順鉑聯(lián)合化療方案作對照。,研究性質(zhì),本研究為多中心、開放、隨機(jī)對照的臨床研究。聯(lián)合組為隨機(jī)對照研究，單藥組為開放性研究。,研究藥物,

28、試驗(yàn)藥：國產(chǎn)多西他賽(希存) 20mg/支，深圳萬樂。批號：0402N1/0404N1對照藥：進(jìn)口多西他賽(泰索帝)20mg/支，安萬特公司。批號：2D607/2B409,療程數(shù),治療兩個(gè)周期開始評價(jià)療效CR、PR和NC的病例繼續(xù)治療至4個(gè)周期；治療一周期后出現(xiàn)明顯進(jìn)展的病例，作為早期進(jìn)展病例，停止研究；2個(gè)周期PD的病例停止研究；CR和PR的病例應(yīng)在4周期后進(jìn)行療效確認(rèn)。,實(shí)際入組病例,共入組147例患者，可評價(jià)療效

29、病例138例。男72例，女75例，中位年齡53歲中晚期乳腺癌； IIIb、IV 期 NSCLCKarnofsky 評分在70-100分，預(yù)期生存期超過3個(gè)月。,病例和用藥情況,治療方案,單藥組：多西他賽75mg/m2div (≥60min)d1聯(lián)合組：多西他賽70mg/m2div(≥60min)d1DDP80mg/m2div分3天給予d2～4 q3w x 2-4,療 效,單藥組乳腺癌(A組)RR

30、21.7%肺癌(B組) RR 6.1%聯(lián)合治療乳腺癌 (C組，試驗(yàn)組) RR 60% (D組，對照組)RR35%肺癌(E組，試驗(yàn)組)RR23.8% (F組，對照組)RR28.6%聯(lián)合治療乳腺癌和肺癌試驗(yàn)組與對照組療效均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,毒性副反應(yīng),骨髓抑制惡心嘔吐脫發(fā)聯(lián)合治療試驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)無顯著差異,結(jié) 論,國產(chǎn)多西他賽（萬樂