多西他賽原料藥的開發(fā)研究.pdf

1、多西他賽,化學(xué)名5β,20-環(huán)氧-1,2α,4,7β,10β,13β-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2’R,3’S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯,是一種重要的新型抗腫瘤藥物。1996年經(jīng)FDA確認(rèn)開始廣泛用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的治療。多西他賽屬于紫杉醇類藥物,且抗癌活性遠高于紫杉醇,其獨特的抗癌機理和廣譜高效的抗癌活性使其具有很好的市場應(yīng)用前景。
　　 采用10-去乙?；涂?/p>

2、亭Ⅲ(10-DABⅢ)為起始原料,首先保護反應(yīng)活性相對較強的7,10位羥基,控制反應(yīng)溫度在5℃以下滴加2,2,2-三氯乙氧基甲酰氯,反應(yīng)30-60min,制得C-7,C-10-三氯乙氧羰基保護的7,10-二(三氯乙氧羰基)-10-DABⅢ,收率達93％以上;然后選擇正丁基鋰(n-BuLi)作為反應(yīng)催化劑,與三乙基硅氧基保護羥基的消旋四元環(huán)側(cè)鏈酯化偶聯(lián),生成2’-三乙基硅基-7,10-二-三氯乙氧基碳?；?多西他賽,投料比為7,10-二(

3、三氯乙氧羰基)-10-DAB:催化劑:四元環(huán)=1:1.2:2.5,溫度控制在-40～-45℃,收率可達到85%以上;再將偶聯(lián)產(chǎn)物在醋酸/甲醇/水體系中溶解,用鋅粉還原脫去保護基,合成得到多西他賽粗品,收率＞95%;粗品經(jīng)過柱層析和重結(jié)晶精制得到多西他賽產(chǎn)品。反應(yīng)路線總收率達到30%,產(chǎn)品含量達到99.0%以上。該工藝確立了各步反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件,采用紅外光譜、質(zhì)譜,元素分析,核磁共振氫譜、碳譜等對所得化合物進行表征,確證所制得樣品為多西