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1、主管主管藥師藥師考試輔導(dǎo)試輔導(dǎo)相關(guān)專業(yè)知識(shí)相關(guān)專業(yè)知識(shí)第1頁藥劑學(xué)藥劑學(xué)第十節(jié)第十節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性一、基本概念一、基本概念（一）研究藥物制劑穩(wěn)定性的目的和意義（一）研究藥物制劑穩(wěn)定性的目的和意義藥物制劑的穩(wěn)定性：指藥物制劑在生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏、周轉(zhuǎn)、直至臨床應(yīng)用前的一系列過程中發(fā)生質(zhì)量變化的速度和程度。穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，也是確定藥物制劑使用期限的主要依據(jù)。藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面

2、：（1）化學(xué)穩(wěn)定性：是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化；（2）物理穩(wěn)定性：主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等；（3）生物學(xué)穩(wěn)定性：一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。（二）藥物制劑穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)（二）藥物制劑穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)1.1.化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)：化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)：研究藥物的降解

3、速度與濃度的關(guān)系，可用式表示。式中，是降解速度；k是反應(yīng)速度常數(shù)；C是反應(yīng)物濃度；n是反應(yīng)級(jí)數(shù)。藥物的濃度與反應(yīng)速度常數(shù)k及時(shí)間的關(guān)系，隨降解反應(yīng)級(jí)數(shù)而不同，n=0為零級(jí)反應(yīng)；n=1為一級(jí)反應(yīng)n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。（1）零級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其他因素的影響，如反應(yīng)物的溶解度或某些光化反應(yīng)中光的照度等的影響；（2）一級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，其濃度與時(shí)間的關(guān)系為：（3）二級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃

4、度的二次方成正比。（4）n級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的n次方成正比。2.2.溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響除光化反應(yīng)外，藥物的化學(xué)降解反應(yīng)大多遵循Arrhenius公式：式中，k是降解反應(yīng)的速度常數(shù)，A是常數(shù)，稱為頻率因子；E是反應(yīng)活化能；R是摩爾氣體常數(shù)；T為絕對(duì)溫度。從Arrhenius公式可以看出，藥物的降解速度常數(shù)大小與溫度有關(guān)，反應(yīng)溫度越高，藥物的降解速度也就越快。根據(jù)Arrhenius方程可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（

5、k25）。由k25可求出分解10%所需的時(shí)間（即t0.9）或室溫儲(chǔ)藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。（三）制劑中藥物的化學(xué)降解途徑（三）制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解和氧化是藥物降解的兩個(gè)主要途徑。其他有異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)。1.1.水解水解水解是藥物降解的主要途徑之一，易水解的藥物主要有：主管主管藥師藥師考試輔導(dǎo)試輔導(dǎo)相關(guān)專業(yè)知識(shí)相關(guān)專業(yè)知識(shí)第3頁時(shí)可形成膠團(tuán)包裹藥物，由于膠束的“屏障”作用，阻礙OH或H進(jìn)入膠束，可使藥物穩(wěn)定性提高。

6、但有時(shí)表面活性劑會(huì)加快藥物的降解，如聚山梨酯80使維生素D3穩(wěn)定性下降。6.6.處方中賦形劑和附加劑處方中賦形劑和附加劑如聚乙二醇作為氫化可的松軟膏劑基質(zhì)時(shí)，能促進(jìn)該藥物的分解；聚乙二醇作為栓劑基質(zhì)可使乙酰水楊酸分解；維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色。（二）影響藥物制劑降解的環(huán)境因素和穩(wěn)定化方法（二）影響藥物制劑降解的環(huán)境因素和穩(wěn)定化方法溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料1.1.溫度溫度溫度升高，藥物的降

7、解速度加快。對(duì)熱非常敏感的生物制品，可以通過降低溫度、減少受熱時(shí)間、采用冷凍干燥、無菌操作等工藝來避免溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的不良影響。2.2.光線光線一般酚類和分子中有雙鍵的藥物對(duì)光比較敏感工藝、包裝、貯存避光。3.3.空氣（氧）的影響空氣（氧）的影響對(duì)于易氧化的藥物，除去氧氣是防止氧化的最根本措施①配液時(shí)使用新鮮煮沸放冷的注射用水。②在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的空氣。③制劑中加入抗氧化劑。常用的抗氧化劑：焦亞

8、硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等、叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、維生素E等。酒石酸、枸櫞酸、磷酸等能顯著增強(qiáng)抗氧化劑的效果，通常稱為協(xié)同劑。4.4.金屬離子的影響：金屬離子的影響：微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著催化作用。要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入螯合劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧化劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更

9、佳。5.5.濕度和水分的影響濕度和水分的影響濕度和水分對(duì)于固體藥物制劑穩(wěn)定性的影響很大。6.6.包裝材料的影響包裝材料的影響（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1.1.改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑；制成微囊或包合物也可增加藥物的穩(wěn)定性；對(duì)一些遇濕熱不穩(wěn)定的藥物，可采用直接壓片或包衣工藝。2.2.制成穩(wěn)定的衍生物制成穩(wěn)定的衍生物制成難溶性鹽、酯類、酰胺類或高熔點(diǎn)衍生前體

10、藥物，可增加其穩(wěn)定性。（四）固體藥物制劑的穩(wěn)定性（四）固體藥物制劑的穩(wěn)定性1.1.固體藥物制劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系固體藥物制劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系同一藥物的不同晶型簡單分為穩(wěn)定型和亞穩(wěn)型。穩(wěn)定型晶格能大，熔點(diǎn)高，化學(xué)穩(wěn)定性好，但溶解度和溶出速度較低；亞穩(wěn)型晶格能小，熔點(diǎn)和化學(xué)穩(wěn)定性較低，但溶解度和溶出速度較高。在適當(dāng)條件下，亞穩(wěn)型可以向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。有些藥物在具有同質(zhì)多晶現(xiàn)象的同時(shí)，也可形成無定型粉末。與亞穩(wěn)型相比，無定型的分子間