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1、heck反應(yīng),赫克反應(yīng)(Heck反應(yīng))也稱溝呂木-赫克反應(yīng)(Mizoroki-Heck反應(yīng)),是不飽和鹵代烴(或三氟甲磺酸酯)與烯烴在強(qiáng)堿和鈀催化下生成取代烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)。它得名于美國化學(xué)家理查德·赫克和日本人溝呂木勉,赫克憑借此貢獻(xiàn)得到了2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。,,Heck反應(yīng)所用的催化劑主要是含鈀類化合物。所用的鹵化物和三氟基甲磺酸鹽是一類芳基化合物,甲苯基化合物和乙烯基化合物等。催化劑主要有氯化鈀,醋酸鈀,三苯基膦鈀等。
2、載體主要有三苯基膦,BINAP等。所用的堿主要有三乙胺,碳酸鉀,醋酸鈉等。,,,,反應(yīng)機(jī)理,從反應(yīng)機(jī)理圖示可以看出,Heck反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是一系列圍繞著催化劑鈀的循環(huán)反應(yīng)。如Heck反應(yīng)機(jī)理圖所示第一步:醋酸鈀(Ⅱ)被三苯基膦還原為零價(jià)鈀,而三苯基膦被氧化為三苯基氧化物;第二步:零價(jià)鈀通過氧化加成反應(yīng)插入到芳溴鍵間;第三步:鈀與烯烴形成鍵;第四步:烯烴化合物通過順式加成反應(yīng)插入到鈀碳鍵間;第五步:化合物發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變;第六步:通
3、過β氫消去形成新的烯鈀配合物;第七步:烯鈀配合物分解;第八步:二價(jià)鈀通過還原消去反應(yīng)重新成為零價(jià)鈀。,在 Fujiwara (1967,藤原祐三)[7] 和 Heck(1969年)[8] 此前對(duì)芳烴與烯烴以及芳基鹵化汞(ArHgCl)與烯烴在定量鈀(II)催化反應(yīng)的研究的基礎(chǔ)上,1971年,日本化學(xué)家溝呂木報(bào)道了乙酸鉀作堿和氯化鈀催化下,碘苯與苯乙烯在甲醇中、120°C和加壓的條件下偶聯(lián)為二苯乙烯的反應(yīng)。,,1972年,H
4、eck 對(duì)溝呂木勉的反應(yīng)稍作改進(jìn),采取無溶劑條件,并改用乙酸鈀催化和有位阻的三正丁胺作堿。,(上述兩個(gè)反應(yīng)中的活性催化物種鈀(0)都是由鈀與烯烴配位而產(chǎn)生。),1974年,Heck 向反應(yīng)引入膦配體。,,3.脲配體,自2005年,Yang等使用硫脲作為配體使用在鈀催化的Pauson -Khand反應(yīng)中并得到很好的效果。其后,2008年,Cuo課題組第一次報(bào)道了用苯基硫脲作為配體參與2一溴苯胺和鏈內(nèi)炔烴合成吲哚的反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證暇苯基硫脲是合
5、成2,3-位二取代吲哚環(huán)的最佳配體,其不僅具有很好的產(chǎn)率而且還具有區(qū)域選擇性。,5.酮配體,2007年.Guo等用雙羰基化合物乙酰丙酮做配體0.1mol%催化量的 Pd(OAc)2 催化溴苯的Heck反應(yīng),取得了較好的效果,這表明酮可以作為配體應(yīng)用于鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng),但是由于乙酰丙酮的揮發(fā)性和毒性限制了它的應(yīng)用。,反應(yīng)的應(yīng)用,天然產(chǎn)物Resveratrol 的合成,Resveratrol 是近年來引起人們廣泛關(guān)注并具有多種生理活性的天然
6、產(chǎn)物。具有防癌抗癌、抗血小板凝聚及降血脂等作用。其合成引起化學(xué)家的廣泛興趣。Merrit 等利用Pd 催化的脫羰Heck偶聯(lián)反應(yīng),方便快捷的合成了該化合物。反應(yīng)從廉價(jià)易得的3,5-二羥基苯甲酸開始,經(jīng)過簡(jiǎn)單的幾步反應(yīng)得到Resveratrol(4),具體見以下反應(yīng)式:,抗癌藥物(S)-Camptathecin 的合成,(S)-Camptathecin 是一種從Camptotheca acuminata 中分離出來的五個(gè)環(huán)的稠環(huán)生物堿,是
7、一種重要的抗癌藥物先導(dǎo)化合物。該類物質(zhì)通過介導(dǎo)拓?fù)洚悩?gòu)酶I 來抑制DNA 的解旋(DNARelaxation)[16],由于水溶性不太好,應(yīng)用受到限制。其活性也主要依賴于其絕對(duì)構(gòu)型,因此得到光學(xué)純度較高的產(chǎn)物是合成的主要目標(biāo)。對(duì)此化合物的合成報(bào)道很多[17~19],但是以得到外消旋體的較多,Heck 反應(yīng)具有較高的反應(yīng)選擇性正好可以彌補(bǔ)這一點(diǎn)。Comins 等[20]用Heck 反應(yīng)合成了該物質(zhì),最近他們通過改變Heck 反應(yīng)的條件對(duì)合
8、成工藝進(jìn)行了改進(jìn),收率有所提高[21]。此反應(yīng)利用商業(yè)易得的原料2-氯-2-甲基吡啶1 和2-氯-喹啉2,化合物1 經(jīng)過多步反應(yīng)得到3,化合物2 經(jīng)過多步反應(yīng)得到4,3 與4 反應(yīng)得到5,5 在Pd(OAc)2,相轉(zhuǎn)移試劑Bu4N+Br-存在的條件下發(fā)生Heck 關(guān)環(huán),得到光學(xué)純度較高的(S)-Camptathecin 6,如下所示:,乙酰膽堿酯酶抑制劑(-)-Galanthamine 合成,(-)-Galanthamine 6 作為一
9、種強(qiáng)烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑,并具有潛在治療阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)的臨床價(jià)值[22]。Trost 等[23]利用分子內(nèi)的Heck 反應(yīng)構(gòu)建其五元環(huán)骨架,取得較高的收率,同時(shí)利用手性配體dcpe 作誘導(dǎo),獲得較高ee 值。具體如下:,前列腺素(PGI2)水溶性類似物Beraprost 合成,前列腺素作為潛在的血管擴(kuò)張劑和血小板聚集的抑制劑得到一定程度用[24],但因水溶性差且在水溶液中不穩(wěn)定,應(yīng)用受到一定限
10、制Beraprost 3 是前列腺素的一種衍生物,具有口服抗血栓活性,不但水溶性好,而且穩(wěn)定,細(xì)胞毒性也小[24]。它與前列腺素只是芐基上的取代基不同,Beraprost 的芐基上引入了一個(gè)C3 組分。雖然在芐基上引入C3 基團(tuán)并不困難,但收率不高。Kazuhiro 等[25]嘗試過很多方法,最后嘗試用Heck 反應(yīng)。根據(jù)以前的經(jīng)驗(yàn),芐基鹵可能發(fā)生Heck 反應(yīng)的條件比較苛刻,因?yàn)楹苌儆羞@方面的報(bào)道,但他們的嘗試取得了成功。Kazuhi
11、ro 等以Pd(OAc)2 為催化劑,通過改變不同的有機(jī)胺、溶劑、溫度、時(shí)間等來尋求條件,發(fā)現(xiàn)當(dāng)用Pd(OAc)2,(n-Bu)3N 或(n-C12H25)3N 或(n-C8H17)3N,溶劑用DMF 或沒有溶劑時(shí),收率都很高,最高達(dá)到94%,如下反應(yīng)式所示。Kazuhiro 等的成功極大的豐富了Heck 反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用。,大環(huán)內(nèi)酯酮類抗生素ABF-733(Cethromycin)合成,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類非常有效的抗菌藥物,
12、但在長(zhǎng)期的使用過程中,出現(xiàn)了許多耐受菌。在眾多的有關(guān)耐受菌藥物的研究中,第三代大環(huán)內(nèi)酯酮類抗生素是近年來發(fā)達(dá)國家竟相開發(fā)探索的一個(gè)新領(lǐng)域,且取得了一定的成功。ABF-773 是由美國Abbott 公司開發(fā),繼Telithromycin 后又一針對(duì)臨床耐受菌的有效藥物。關(guān)于其合成開發(fā)的策略已有專門的報(bào)道[26,27]。國內(nèi)Zhang 等[28]也介紹了其半合成的一種方法,其中有一關(guān)鍵步驟得益于Heck 反應(yīng)的利用。通過分子間的Heck偶聯(lián)
13、反應(yīng),在端基烯位置引入一個(gè)喹啉環(huán),收率達(dá)到65%~85%。反應(yīng)如下:,神經(jīng)系統(tǒng)藥物2-芳基氧雜唑喹啉酮的合成,2-芳基氧雜唑喹啉酮4 被發(fā)現(xiàn)對(duì)GABA 受體有極強(qiáng)的親和力,通過競(jìng)爭(zhēng)GABA 受體減弱GABA 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制,具有抗精神抑郁,提高記憶力的作用[29]。有關(guān)它的合成早有報(bào)道,這些方法都由于涉及3-氨基-4-羥基-2-喹啉酮不穩(wěn)定中間體的制備[30],環(huán)化條件苛刻而受到限制。Hodgetts 等[31]報(bào)道了用Heck
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