非洋地黃類正性肌力藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

1、1,非洋地黃類正性肌力藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀,解放軍總醫(yī)院 劉國樹,2,洋地黃類非洋地黃類－環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴的正性肌力藥物 －①β受體激動劑（兒茶酚胺） ②磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）,正性肌力藥,3,β受體激動劑作用機制,β受體激動劑與心肌細(xì)胞膜上β受體結(jié)合，通過G蛋白偶聯(lián)激活腺苷酸活化酶（AC），催化ATP生成cAM

2、P，cAMP促使L型Ca2＋通道內(nèi)流↑，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度↑，起到正性肌力作用。,4,代表藥物多巴胺（dopamine），多巴酚丁胺（dobutamine）。此類藥物還有:異布帕胺、普倫特洛、皮布特羅。,5,————是合成去甲基腎上腺素的前體。藥理作用：興奮α、β受體及多巴胺受體,多巴胺,6,1-2μg/㎏.min 時，興奮DA1受體，使腎A，腸系膜A，及冠狀A(yù)擴張，腎血流濾過率↑→利尿。2-10μg/㎏.min時，興奮β1受體，增

3、加心肌收縮力和心輸出量，降低外圍阻力。＞10μg/㎏.min時，主要興奮α和β1受體，心輸出量↑，動、靜脈收縮，外圍阻力↑，血壓↑。半衰期3－5min,多 巴 胺,7,臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)患者病情，對藥物反應(yīng)等及時調(diào)整藥物濃度及靜脈滴注的速度，現(xiàn)在多用微量泵輸入，以獲得滿意的療效。,8,多巴酚丁胺－人工合成的兒茶酚胺類藥物，有較強的正性肌力作用。,9,多巴酚丁胺藥理作用選擇性β1受體激動劑，對β2受體及α受體作用較弱。,10,多

4、巴酚丁胺藥物劑量,2.5-10μg/㎏.min，可使心衰患者心肌收縮力↑，心輸出量↑；左室充盈壓↓，肺毛細(xì)血管楔嵌壓和血管外周阻力↓15-20μg/㎏.min，可輕度心率↑體內(nèi)半衰期2-3min,11,1978年，Leier等采用交叉對比的方法，對13例心肌病合并心衰的患者，靜脈應(yīng)用多巴胺＋多巴酚丁胺觀察對肺循環(huán)和局部血流動力學(xué)的影響。,12,當(dāng) 4μg/㎏.min時，心輸出量↑當(dāng)＞4μg/㎏.min時，心輸出量則不再繼續(xù)增

5、加，肺毛細(xì)血管楔嵌壓↑當(dāng)＞6μg/㎏.min，心率↑,結(jié)果顯示,多巴胺,13,2.5-10μg/㎏.min時，心輸出量↑，降低體循環(huán)和肺循環(huán)血管阻力及肺毛細(xì)血管楔嵌壓。,多巴酚丁胺,14,1987年，Applefeld等報道，采取可移動式靜脈輸注法，使用多巴胺和多巴酚丁胺治療21例晚期充血性心衰的臨床經(jīng)驗。,15,患者滴注多巴酚丁胺后心臟指數(shù)明顯增加，1.8± 0.6→2.7± 1.7L/min/m2 。門診病人靜

6、滴多巴酚丁胺（和多巴胺）1.8→24個月，心功能分級明顯改善，從3.8± 0.4→2.8± 0.7 p<0.01。,結(jié) 果,16,Applefeld認(rèn)為門診病人靜滴多巴酚丁胺（和多巴胺）可作為傳統(tǒng)治療較難治的嚴(yán)重心力衰竭患者，或等待心臟移植的一種有效治療方式。,17,1990年Miller等報道了11例不適合心臟移植的難治性充血性心力衰竭患者(心功能Ⅳ級)，在門診接受小劑量多巴酚丁胺治療（5μg/㎏.mi

7、n），證實有改變血流動力學(xué)和控制心律失常的作用，減少了再住院率。,18,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多巴胺可以應(yīng)用于頑固性心力衰竭，心臟手術(shù)后急性心力衰竭,心源性休克等；多巴胺也有致心動過速，室性心律失常等副作用。,19,而多巴酚丁胺多用于慢性充血性心力衰竭失代償期，AMI、心肌炎、心臟手術(shù)后伴發(fā)心力衰竭，心源性休克等；但多巴酚丁胺有致血壓升高，心率極快，心律失常等副作用。,20,多巴酚丁胺通過直接增強心肌正性肌力作用而改善左室功能，故對低心排且左

8、心室充盈壓高的患者療效要優(yōu)于多巴胺。,值得重視的是,21,多巴胺有增加左室充盈壓及增加平均動脈壓的作用，故對低心排血量伴明顯血壓偏低的患者，多巴胺縮血管作用優(yōu)于多巴酚丁胺。,22,1998年Elis等人報道多巴酚丁胺治療難治性心力衰竭(心功能Ⅲ/Ⅳ極)19例,認(rèn)為間斷輸入多巴酚丁胺無效,并增加患者住院率和死亡率.,23,Avishay Elis,MD 1998,24,①刺激DA1受體發(fā)揮多巴胺的擴血管作用②刺激DA2受體使去甲基腎上

9、腺素產(chǎn)生減少，多巴胺合成釋放↑,異布帕胺（ibopamine）,是一種口服多巴胺能激動劑,25,短期應(yīng)用異布帕胺可增加心臟指數(shù)、心博出量及心臟做功指數(shù)，外周血管阻力↓，對平均動脈壓及心率無影響。長期應(yīng)用(PRIME-Ⅱ研究)，可增加死亡率。,26,1993年Veldhursen等觀察異布帕胺治療161例輕中度慢性充血性心力衰竭的有效性和安全性。(其中80％NYHAⅡ級，20％Ⅲ級，LVEF≤45％)－ DUCTH試驗，即異布帕胺和地高辛

10、雙盲、安慰劑、對照多中心試驗。,27,異布帕胺組53例，地高辛55例，安慰劑53例，療程6個月。128／161例完成試驗（80％），與安慰劑組相比，6個月后是地高辛而不是異布帕胺增加患者運動時間。異布帕胺只對相對左心功能較好的患者有效。,方 法 與 結(jié) 果,28,Dutch試驗觀察到在異布帕胺組有6例和安慰劑組有1例，因心衰加重退出試驗，而地高辛組無一例退出試驗。,29,1997年，Hampton等公布了第2個異布帕胺對死亡率

11、和有效性的前瞻隨機研究（PRIMEⅡ）。試驗采集2200例心功能Ⅲ-Ⅳ級心衰患者，異布帕胺100mg tid po多中心安慰劑對照研究。時間不少于6個月。,30,0 6 12 18 24,JR Hampton April,1997,31,0 6 12 18 24,JR Hampton

12、 April,1997,32,實際上當(dāng)組集了1906例患者時，試驗就提前結(jié)束了，原因是異布帕胺組死亡者過多，232／953死亡（25％）；安慰劑組193／953死亡（20％）。,33,——人工合成非兒茶酚胺化學(xué)結(jié)構(gòu)的擬交感胺類藥物，具有β1受體部分激動劑作用。類似多巴酚丁胺。此藥易致心律失常，不能長期使用。,普倫特洛（prenaltero）,34,1984年Roubin等人，對11例心衰病人口服普倫特洛臨床試驗，結(jié)果顯示該藥對心臟指數(shù)

13、、射血分?jǐn)?shù)和每博做功指數(shù)無改善，長期應(yīng)用也不改善血流動力學(xué)或運動耐量。,35,——人工合成非兒茶酚胺化學(xué)結(jié)構(gòu)擬交感胺類藥物，選擇性β2受體激動劑，屬平喘藥。長期應(yīng)用多有惡心、寒顫，隨著用藥時間的延長可逐漸降低，故宜短期使用。,皮布特羅(pirbutero),36,磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）,37,PDEI為非強心甙非兒茶酚胺類強心藥，通過抑制cAMP在心肌及周圍血管平滑肌中的降解，而發(fā)揮正性肌力作用。代表藥物為氨力農(nóng)和米力農(nóng),此類藥物

14、還有威斯力農(nóng)、乙馬唑坦、乙諾昔酮等,38,氨力農(nóng)（Amrinone）,39,氨力農(nóng)具有正性肌力和直接擴血管作用。心臟指數(shù)↑，左室舒張末壓↓，肺毛細(xì)血管楔嵌壓↓，心輸出量↑，腎血流量↑，改善腎功能，利尿，消腫。,40,口服：每次1－4mg/kg 、2-3次／日，日總量不超過300mg，服藥后1－2小時開始起效，持續(xù)4－11小時。 靜注：0.25-0.5mg/kg，負(fù)荷量0.75mg/kg靜滴：5-10μg／kg.min，不超過10mg

15、/日（監(jiān)測中心V壓）,氨力農(nóng),41,①   氨力農(nóng)＋地高辛治療心衰效果不如單用地高辛②   氨力農(nóng)＋ACEI或血管擴張劑可引起低血壓③ 氨力農(nóng)＋多巴酚丁胺，療效有相互疊加作用,臨床觀察表明：,42,1985年Massie等人采用隨機、雙盲、安慰劑對照研究，比較氨力農(nóng)治療心衰Ⅲ-Ⅳ級患者99例，結(jié)果顯示氨力農(nóng)無效。,43,99例心衰Ⅲ-Ⅳ級,Barry Massie,M.D.,Milton Pa

16、cker,M.D. May 1985,44,血小板減少（50％），室性心律失常，腹痛，黃疸，惡心，嘔吐，肌痛，多發(fā)性動脈炎。嚴(yán)重心衰患者的心肌，由于缺乏CAMP，故對氨力農(nóng)療效反應(yīng)差，不改善運動耐量，長期應(yīng)用增加死亡率。,氨力農(nóng)副作用較多,45,米力農(nóng)(milrinonc),46,米力農(nóng)藥理作用與氨力農(nóng)相同，但其正性肌力作用是氨力農(nóng)的20倍，可使左室舒張末壓↓，心臟指數(shù)↑，肺毛細(xì)血管楔嵌壓↓，右房壓↓，外周血管阻力↓。無藥物性血小板

17、減少癥發(fā)生。,47,2.5-50μg／kg,稀釋10ml iv，而后以375－750μg／kg速度iv drop。每日最大劑量為1.13mg／kg,一般用藥為48－72小時。,米力農(nóng)使用方法,48,1989年，Dibianco等發(fā)表了米力農(nóng)治療慢性心衰的對比研究，230例中、重度心衰患者，為期12周隨機雙盲臨床試驗。給予口服米力農(nóng)，地高辛和兩者聯(lián)合用藥或安慰劑。,49,結(jié)果顯示與安慰劑組相比，米力農(nóng)組或地高辛組明顯增加患者踏板運動時間（

18、82秒和64秒）；兩組心衰失代償發(fā)生頻率減少，米力農(nóng)組（74％），地高辛組（15％），安慰劑組（47％）。,50,,,Robert Dibianco,M.D. March,1989,51,Robert Dibianco,M.D. March,1989,52,①米力農(nóng)組，20％用藥2周內(nèi)臨床癥狀加重，而地高辛組加重1.7％，安慰劑組減少2.4%②全因死亡率分析結(jié)果提示米力農(nóng)有增加死亡率趨勢（p=0.064），增加室性心律失常發(fā)生率（

19、p<0.03）③與地高辛合用臨床療效不如單用地高辛。,53,米力農(nóng)用藥前后血流動力學(xué)參數(shù)的動態(tài)變化(X±S)(國內(nèi)報告),青色為與用藥前比較P＜0.05 心衰50例、CHFⅢ/Ⅳ August,2001,54,1991年P(guān)acker等發(fā)表了口服米力農(nóng)評價生存率前瞻性研究（PROMISE）結(jié)果。1088例嚴(yán)重慢性心衰患者（心功能Ⅲ－Ⅳ級）。米力農(nóng)組561例40mg/d；安慰劑組529例。有常規(guī)治療，治療時間1天－20

20、個月（平均6.1個月）。,55,結(jié)果：與安慰劑組相比，米力農(nóng)組全因死亡率增加28％，米力農(nóng)組不良反應(yīng)在心衰最重病人（心功能Ⅳ級）尤為明顯，死亡率高達53％。任何米力農(nóng)亞組對生存率都無好處。,56,527例561例,Milton Packer,M.D. Nov.1991,57,Milton Packer,M.D. Nov.1991,58,1998年Casario等發(fā)表了在家庭間斷用米力農(nóng)治療充血性心力衰竭晚期患者療效觀察結(jié)果。10例

21、病人用小型便攜式輸液泵給藥，開始時每周治療3天，持續(xù)3個月。,59,Cesario等認(rèn)為小劑量間斷使用米力農(nóng)治療慢性心衰，可改善患者血流動力學(xué)和心功能。但Elis等（1998）研究結(jié)果認(rèn)為長期口服米力農(nóng)可增加死亡率而提前終止臨床試驗。,60,目前認(rèn)為米力農(nóng)適合于治療急性心力衰竭,尤其是心臟手術(shù)后因心肌抑制所致的收縮性急性心力衰竭,慢性心衰急性惡化時可做短期輔助治療。快速房顫患者先用洋地黃控制心室率，頻發(fā)室性心律失常者亦應(yīng)先控制后再使用，

22、腎功能不全者慎用。,61,威斯力農(nóng)(Vesnarinone),62,Placebo,Vesnarinone,0 5 10 15 20 25 30,3020100,Arthur M.Feldman,M.D. July 15,1993,63,威斯力農(nóng)屬新型非洋地黃類正性肌力藥物。1993年Feldman報道該藥較大劑量（120mg/d）可

23、使死亡率增加。,64,威斯力農(nóng) 3833例 威30mg組1275例 (死亡268，21.0%)安慰劑組1283例（死亡242，18.9%) 威60mg組1275例 (死亡292，22.9%),Jay N.Cohn,M.D. December 1998,65,1998年Cohn發(fā)表了關(guān)于Vesnarinone劑量依賴性增加嚴(yán)重心力衰竭患者死亡率的臨床研究報告。認(rèn)為該藥呈劑量依賴性增加嚴(yán)

24、重心力衰竭患者死亡率,原因是增加心律失常的發(fā)生率。,66,其他新型正性肌力藥物，如：乙馬唑坦（Imazodan），乙諾昔酮（Enoximon）等，由于副作用多（心律失常，腹瀉等），長期應(yīng)用增加死亡率而少用之。,67,總之，近二十年來尚未研究出一種既有強心作用，又無細(xì)胞毒性，無心律失常，副作用少，延長病人壽命的理想正性肌力藥物。,68,現(xiàn)有的正性肌力藥物，不能改變心衰的自然過程，使心肌內(nèi)CAMP濃度↑，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度↑,CAMP對心肌

25、細(xì)胞有毒性作用，單獨或與Ca2+共用可使心肌缺血↑，觸發(fā)室性心律失常，死亡率↑。,69,Michael,W.Rich,M.D. Nov.1995,70,,71,對心力衰竭患者不主張長期使用非洋地黃類正性肌力藥物，因會增加死亡率，只有在心衰為難治性，非常嚴(yán)重并危及生命才冒此風(fēng)險。各種原因引起的急性心力衰竭，如心臟手術(shù)后心肌抑制所致的急性心衰。心臟移植前的終末期心力衰竭。慢性心力衷竭患者病情急劇惡化，對利尿劑，地高辛和血管擴張劑聯(lián)合