非洋地黃類藥物治療心力衰竭的進(jìn)展概要

1、非洋地黃類藥物治療心力衰竭的進(jìn)展,青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬心血管病醫(yī)院 范洪亮 教授,一、β受體激動(dòng)劑類藥物,多巴酚丁胺是β受體激動(dòng)劑類強(qiáng)心藥的代表,一、β受體激動(dòng)劑類藥物,（一）作用機(jī)理：1、興奮β1、β2及α受體，對(duì)β1受體作用＞ β2受體2、通過CAMP依賴的肌鈣蛋白磷酸化而使收縮蛋白對(duì)Ca++失敏，因而本藥也具有正性變弛性作用,一、β受體激動(dòng)劑類藥物,（二）臨床應(yīng)用時(shí)注意點(diǎn)1、主要用于

2、治療伴低心排血量的急性左心衰竭，如急性心梗時(shí)的左心衰竭及慢性難治性心力衰竭2、靜脈給藥3、劑量4、長期應(yīng)用失敏使效力降低5、合并使用血管擴(kuò)張劑6、可以與小劑量多巴酚合并應(yīng)用7、副作用,一、β受體激動(dòng)劑類藥物,（三）新的β受體興奮劑扎莫特羅（xamaterol）多培沙明（dopexamine）異丁巴胺（ibopamine）,二、磷酸二酯酶抑制劑,常用的有氨聯(lián)吡啶酮，又名氨力農(nóng)（amrinane）,二、磷酸二酯酶抑制劑,（

3、一）作用機(jī)理AR的藥理作用機(jī)理還不十分清楚，但不同于洋地黃和兒茶酚胺類。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AR能抑制細(xì)胞磷酸二脂酶同功酶Ⅲ而使cAMP降解減少，心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增高可促進(jìn)Ca++內(nèi)流及Ca++從肌質(zhì)網(wǎng)釋放，產(chǎn)生正性肌力作用；在平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增高則可減少Ca++從肌質(zhì)網(wǎng)釋放，使肌漿Ca++減少，血管平滑肌的張力降低，導(dǎo)致血管擴(kuò)張,二、磷酸二酯酶抑制劑,（二）臨床應(yīng)用時(shí)注意點(diǎn)1、本品須靜脈給藥2、劑量問題3、本品可與多

4、巴酚丁胺、洋地黃或血管擴(kuò)張劑使用4、快速靜注或濃度太大時(shí)易出現(xiàn)室性早搏，成對(duì)室早或短陳室速5、短期應(yīng)用效果好6、副反應(yīng),三、ACEI類藥物,大量臨床試驗(yàn)已證明長期使用可以延長心衰 病人長期生存率,四、β受體阻滯劑類藥物,（一） β受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)心功能正常時(shí)，植物性神經(jīng)中樞接受來自心肺大血管的感受器的信號(hào)，通過交感神經(jīng)的作用來調(diào)節(jié)心臟和血管的功能，使之保持平衡穩(wěn)定狀態(tài)，,四、β受體阻滯劑類藥物,（一） β受

5、體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)是CHF時(shí)機(jī)體重要適應(yīng)機(jī)制之一，CHF時(shí)出現(xiàn)一系列代償過程，一定程度上可能對(duì)CHF的血流動(dòng)力學(xué)有益，但過度代償卻有害，其中以神經(jīng)體液及受體調(diào)節(jié)最為重要。,四、β受體阻滯劑類藥物,（一） β受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)當(dāng)CHF時(shí)可出現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），心鈉素及血管加壓素（AVP）的激活，使CHF的病理生理改變向惡性循環(huán)轉(zhuǎn)化,四、β受體阻

6、滯劑類藥物,（一） β受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)治療CHF的方法不是刺激已衰竭的心臟的泵功能，而是除去泵功能進(jìn)行性惡化的因素，即有害的神經(jīng)體流因素,四、β受體阻滯劑類藥物,（一） β受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)β受體阻滯劑類治療心力衰竭的生理理論基于： 1、CHF時(shí)激活全身及局部交感神經(jīng)系統(tǒng)和與之相伴的不良后果 2、 一些β受體阻滯劑類藥物可改善CHF預(yù)后,四、β受體阻滯劑類藥物,（一） β受體

7、阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)對(duì)CHF的影響1、小血管（尤其是阻力血管），心臟后負(fù)荷增大2、心率加快3、促使心肌增厚4、心肌細(xì)胞發(fā)生多種生物學(xué)變化5、刺激纖維母細(xì)胞增生，促進(jìn)心肌纖維化6、易發(fā)生快速性心率失常7、心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，削弱心室舒展功能8、CHF患者PNE水平增高，生高程度與CHF嚴(yán)重程度正相關(guān),四、β受體阻滯劑類藥物,（二）近年來 β受體阻滯劑類治療心力衰竭大系列臨床試驗(yàn)研究1、 β受

8、體阻滯劑治療CHF患者的匯總分析,*Lechat等1997年前匯總分析總死亡數(shù)危險(xiǎn)物品治療組對(duì)照組降低32%（<0.003),由于病情惡化需住院人數(shù)降低41%(<0.001),四、β受體阻滯劑類藥物,,2.1 40例擴(kuò)張型心肌病患者卡維地洛治療前后的血液動(dòng)力學(xué)改變,2、Carvedilol試驗(yàn),四、β受體阻滯劑類藥物,2.2 Carvedilol美國多中心試驗(yàn):,Packer報(bào)告一組大型臨床試驗(yàn),共1094例CHF患

9、者,其中缺血性心臟患者48%,NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ,LVEF值<35%,結(jié)果總死亡率明顯較對(duì)照組低,危險(xiǎn)性降低66%(P<0.001),病情惡化需住院者降低72%,四、β受體阻滯劑類藥物,（二）近年來 β受體阻滯劑類治療心力衰竭大系列臨床試驗(yàn)研究3、CIBISⅡ用比索洛爾治療CH的大型前瞻性雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，共入選2647里患者均屬NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ，其中缺血性心臟病患者50%，LVEF值均<35%，結(jié)果總死亡率

10、較對(duì)照組降低34%，病情惡化住院減少20%,四、β受體阻滯劑類藥物,3、CIBISⅡ,CIBISⅡ研究結(jié)果,四、β受體阻滯劑類藥物,（二）近年來 β受體阻滯劑類治療心力衰竭大系列臨床試驗(yàn)研究4、Merit-HF（ β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)） 由歐洲及美國共14國參加的入選3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前結(jié)束。,四、β受體阻滯劑類藥物,4、Merit-HF（ β受體阻滯劑倍

11、他洛克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）入選病人特征：平均年齡 64歲 平均射血分?jǐn)?shù) 0.28NYHAⅢ/Ⅳ 59% 男性案 77%缺血性心臟病 62% 有MI史 47%高血壓 44% 糖尿病 25%,四、β受體阻滯劑類藥物,4、Merit-HF（ β受體阻滯劑倍他洛克治療心

12、力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）MERIT-HF結(jié)果：顯著降低總死亡率 34%顯著降低心血管病總死亡率 38%顯著降低心臟性猝死發(fā)生率 41%顯著降低心衰惡化導(dǎo)致的死亡率 49%,四、β受體阻滯劑類藥物,（三） β受體阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項(xiàng) 長期應(yīng)用β受體阻滯劑技術(shù)可使CHF患者獲得裨益，但CHF患者的個(gè)體敏感性和耐受性差異非

13、常顯著，應(yīng)用初期，由于它的負(fù)性肌力作用及交感活性的減退，可使左心室功能短暫減退，臨床上有可能出現(xiàn)CHF惡化,四、β受體阻滯劑類藥物,（三） β受體阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項(xiàng)1、患者沒有β受體阻滯劑的禁忌癥2、劑量宜小，增量要慢，可在6-8周達(dá)到所需要的用量3、務(wù)必與常規(guī)治療CHF的藥物如地高辛，利尿劑連用4、嚴(yán)密觀察CHF患者癥狀，體征，血壓，心率等的變化，并調(diào)整劑量,四、β受體阻滯劑類藥物,（四） β受體阻滯劑的選用問

14、題當(dāng)前的β受體阻滯劑可分為三代第一代，普萘洛爾和噻嗎洛爾，無心臟選擇性，在CHF時(shí)耐受性差，不宜應(yīng)用第二代，美托洛爾和比索洛爾有心臟選擇性而沒有附加特性，在CHF時(shí)耐受性相當(dāng)好第三代，系非選擇性，但有附加特性，理論上講，第三代非選擇性阻滯劑優(yōu)于第二代選擇性者,四、 β受體阻滯劑類藥物,（四）β受體阻滯劑的作用,四、β受體阻滯劑類藥物,（四）β受體阻滯劑的作用,四、β受體阻滯劑類藥物,（五） β受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問

15、題,1、心力衰竭病因與療效是否有關(guān)2、哪些心臟病患者不宜使用β受體阻滯劑3、 β受體阻滯劑是否可以取代CHF的某種常規(guī)治療4、 β受體阻滯劑治療CHF是改善癥狀，提高其功能，還是可以挽救生命,四、β受體阻滯劑類藥物,（五） β受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問題,5、 β受體阻滯劑主要是減少泵衰竭引起的死亡，還是減少心率失常所致的死亡6、早期應(yīng)用β受體阻滯劑可否阻抑心衰的進(jìn)程，推遲心衰的到來7、嚴(yán)重CHF患者（NYHAⅣ級(jí)）