藥理學(xué)-治療心力衰竭的藥物

1、治療心力衰竭的藥物,Drugs Used for Heart Failure,2016級(jí)全科規(guī)培 朱康,內(nèi)容提要,心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥利尿藥 β受體阻斷藥強(qiáng)心苷類擴(kuò)血管藥非苷類正性肌力藥,基本要求,掌握腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、β受體阻斷藥治療CHF的基本作用原理與應(yīng)用。 熟悉治療CHF藥物的分類，強(qiáng)心苷類對(duì)心臟的作用、作用機(jī)制、中毒機(jī)制、臨床 應(yīng)

2、用及不良反應(yīng)擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制。了解非苷類正性肌力藥的作用及應(yīng)用。,第一節(jié) 概述,一、 CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類,二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1．交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 2．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活3．精氨酸加壓素（AVP）增多4．血液及心肌組織中內(nèi)皮素（endothelin，ET）增多 5．其他,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類,三、CHF時(shí)

3、心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化1．β1受體下調(diào) 2．β1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減3．G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類,四、治療心力衰竭藥物的分類 1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。（2）血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2．利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等。3．β

4、受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。4．強(qiáng)心苷類藥： 地高辛等。5．?dāng)U血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6. 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類,一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥【治療CHF的作用機(jī)制】 1．降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。 2．減少醛固酮生成 減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。3．抑制心肌及血管重構(gòu)。4．對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。 5．降低交感神

5、經(jīng)活性。,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用，故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,【臨床應(yīng)用】,二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥 本類藥物可直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ及對(duì)非ACE途徑，如糜酶（chymases）途徑

6、產(chǎn)生的AngⅡ都有拮抗作用；因拮抗AngⅡ的促生長(zhǎng)作用，也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。 本類藥物對(duì)CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，常作為對(duì)ACE抑制藥不耐受者的替代品。,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,三、抗醛固酮藥 臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較

7、弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。利尿藥促進(jìn)Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，改善心功能；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對(duì)CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。,第三

8、節(jié) 利尿藥,輕度CHF:單用噻嗪類； 中、重度CHF:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用；單用噻嗪類療效不佳者:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用；嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者:靜脈注射呋塞米。留鉀利尿藥作用較弱，多與其它利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強(qiáng)利尿效果及防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化。,第三節(jié) 利尿藥,心衰時(shí)應(yīng)用β受體阻斷藥雖有抑制心肌收縮力

9、，加重心功障礙的可能，但對(duì)卡維地洛（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）和美托洛爾（metoprolol）的臨床試驗(yàn)證明，長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)， 改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。,第四節(jié) β受體阻斷藥,【治療CHF的作用機(jī)制】 1．拮抗交感活性 2．抗心律失常與抗心肌缺血作用 【臨床應(yīng)用】 β受體阻斷藥主要用于擴(kuò)張型心肌病。對(duì)擴(kuò)張

10、型心肌病及缺血性CHF，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。故應(yīng)注意選擇適應(yīng)證，應(yīng)用時(shí)宜從小劑量開始，并與強(qiáng)心苷合并應(yīng)用，以消除其負(fù)性肌力作用。,第四節(jié) β受體阻斷藥,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類,【體內(nèi)過程】 【藥理作用】（一）對(duì)心臟的作用1．正性肌力作用（positive inotropic action） 作用特點(diǎn)：①加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷（圖26-3），因此舒張期相對(duì)延長(zhǎng)；②

11、加強(qiáng)衰竭心肌收縮力,增加心搏出量的同時(shí)，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類,強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)制,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類,2．減慢心率作用 3．對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響,表26-1 強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類,（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用（三）利尿作用主要是心功能改善后增加了腎血流量和腎小球的濾過功能。此外，強(qiáng)心苷可直接抑制腎小管Na

12、+-K + -ATP酶，減少腎小管對(duì)Na+的重吸收，促進(jìn)鈉和水排出，發(fā)揮利尿作用。（四）對(duì)血管的作用,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類,【臨床應(yīng)用】 1．治療心力衰竭 2．治療某些心律失常（1）心房纖顫 （2）心房撲動(dòng) （3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類,【不良反應(yīng)及防治】 1．心臟反應(yīng) （1）快速型心律失常 （2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動(dòng)過緩 2．胃腸道反應(yīng) 3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),第五節(jié)

13、 強(qiáng)心苷類,一、擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制 擴(kuò)張靜脈，使靜脈回心血量減少，降低心臟的前負(fù)荷，進(jìn)而降低肺楔壓、左心室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部淤血癥狀；擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力，降低心臟的后負(fù)荷，增加心排出量，增加動(dòng)脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補(bǔ)或抵消因小動(dòng)脈擴(kuò)張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動(dòng)脈供血不足等不利影響。,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥,二、常用于治療CHF的擴(kuò)血管藥 硝酸酯類：硝酸甘油（nitroglycerin）硝

14、酸異山梨酯（isosorbide dinitrate） 肼屈嗪（hydralazine）硝普鈉（nitroprusside sodium）哌唑嗪（prazosin）,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥,三、用于治療CHF的擴(kuò)血管新藥 ： 奈西立肽奈西立肽(nesiritide)是用基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）的人工合成品，該制劑有利尿作用和增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，降低

15、動(dòng)、靜脈張力的作用。t1/2短(18 min),臨床上先靜脈注射,然后靜脈點(diǎn)滴維持療效。,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥,波生坦 波生坦（bosentan) 是競(jìng)爭(zhēng)性的內(nèi)皮素受體阻斷藥，口服有效，臨床現(xiàn)用于肺動(dòng)脈高壓的治療。波生坦對(duì)動(dòng)物心力衰竭模型有改善作用，對(duì)臨床病例的研究尚未得出最后結(jié)論。,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥,非苷類正性肌力藥包括β受體激動(dòng)藥及磷酸二酯酶抑制藥等。由于這類藥物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常規(guī)治療用藥。 一、兒茶酚胺