實(shí)驗(yàn)測定藥動學(xué)參數(shù)

1、實(shí)驗(yàn)測定藥動學(xué)參數(shù),專題一,,單次靜脈給藥藥動學(xué)參數(shù),直接測定血漿中的藥物濃度可較為準(zhǔn)確地估算藥動學(xué)參數(shù)但此法有損傷,血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系,因給藥量（X）不易直接測得，故可測其血藥濃度。如下：,①,解析：,,In C =-kt + G(常數(shù))當(dāng)t=0時(shí)，C= C0 ,　即初始濃度。則：InC０＝ G故： In C =-kt+ InC０,In C =-kt+ InC０　　InC-InC0=-kt In C/C0=-

2、kt C/C0=e –kt C=C0e –kt lg C = -kt lg e + lgC0 lg C = -kt/2.303 + lgC0,,,,,,,對數(shù)濃度－時(shí)間曲線,濃度－時(shí)間曲線,血藥濃度呈指數(shù)形式遞減．,C=C0e –kt,log C = -kt/2.303 + logC0,斜率＝ -kt/2.303截距＝ logC0,將藥物濃度對數(shù)化后，對時(shí)間作圖，利用

3、線性回歸法可求出直線。根據(jù) log C = -kt/2.303 + logC0可知，此直線的斜率為-k/2.303，截距為logC0 ，可直接求出的藥動學(xué)參數(shù)是K，C0，間接求出t1/2、AUC。如果已知給藥劑量，可求出Vd，Cl。,,C0的數(shù)據(jù)雖然無法直接得到，但可根據(jù)直線外推至與縱軸相交處，即為C0。,log C = -kt/2.303 + logC0,,,藥動學(xué)參數(shù)的求算,作圖法：直觀，但粗略,線性回歸法：精確,,附：線性

4、回歸法簡介,即直線回歸法。其主要思想是：對實(shí)測的各點(diǎn)劃一條直線，使這條直線對各點(diǎn)的平均誤差最小。這條直線就能最大程度地體現(xiàn)這些散點(diǎn)所決定的血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律．這是藥動學(xué)中廣泛應(yīng)用的基本數(shù)學(xué)方法。,我們試圖對上述散點(diǎn)作一條直線．使這條直線距這些散點(diǎn)的距離最小?！　∧囊粭l直線才是我們想要的？,Y=ax+b,如何得到這條理想的直線？,將每一個實(shí)測點(diǎn)距這條理想的直線的距離平方，將各點(diǎn)距離的平方加起來．如果這個平方和最小，則這條直線就

5、是我們要找的。,令　Q＝（實(shí)測值－理論值）２,如果Q能達(dá)到最小，則這條直線就是我們所需要的．,實(shí)測值：實(shí)測數(shù)據(jù)，設(shè)為yi,理論值：　設(shè)為y′， y ′ =bxi+a,則：Q＝∑ [yi－(bxi + a) ]2,據(jù)微積分知識可知：要使Q取得極小值，就是要使其對a和b的偏導(dǎo)數(shù)為0.,＝ ∑[yi－a－bxi]2,分別對a、b求導(dǎo)：,③,②,,,整理可得：,⑤,④,⑥,⑦,其中，b較易直接求出，而a則可以求出b后以代入法求出。,由式,④,得

6、：,相關(guān)系數(shù),在用線性回歸法求出線性方程后，還要進(jìn)行檢驗(yàn)?？矗cｙ之間是否確實(shí)有線性關(guān)系？或者說，我們將x的實(shí)測值代入方程后預(yù)測出來的y值與實(shí)際值相差是否很?。啃〉绞裁礃涌尚诺某潭?？　這就要引入相關(guān)系數(shù)r。它是刻劃x與y之間相關(guān)程度的指標(biāo)。,相關(guān)系數(shù)r的定義如下：,式中：,r跟n有關(guān)。當(dāng)我們所取樣的點(diǎn)較少時(shí)，要求r值比較大。一般我們?nèi)樱础祩€點(diǎn)，這種情況下r一般要達(dá)到0.999以上。當(dāng)n很大時(shí)，r值即使達(dá)不到0.999仍可認(rèn)為相

7、關(guān)性較高。,相關(guān)系數(shù)r的判定,相關(guān)系數(shù)r界值表（部分）,表中所列出的是r必須達(dá)到的最小值。,計(jì)算：,某男性患者靜注青霉素G鈉80萬單位（約500mg）,得到以下血藥濃度值。按單室模型求出其血藥濃度－時(shí)間函數(shù)，并求出C0，K，t1/2, Vd.,“線性回歸”一詞的來歷,英國數(shù)學(xué)家高爾頓（Galton）研究父高與子高的規(guī)律時(shí)，得出如下關(guān)系式：　　　Y=0.516X+85.67，　單位：cm.發(fā)現(xiàn)父親的身高特別高的，兒子的身高略低于父高；

8、而父親身高特別矮的，兒子身高略高于父高。這種現(xiàn)象被稱之為“回歸”。,血管外給藥,血管外給藥包括肌注、口服、經(jīng)腔道給藥、經(jīng)皮給藥等。除控釋制劑外，通常按一級動力學(xué)速度吸收。藥物的消除亦通常為一級動力學(xué)。,血管外給藥示意圖,公式推導(dǎo),血管外給藥存在兩個因素：一是藥物在給藥部位的吸收；另一個是藥物在體內(nèi)的消除。藥物的吸收一般是一級動力學(xué)過程，而藥物的體內(nèi)消除亦是一級動力學(xué)過程。　在此基礎(chǔ)上建立方程。,建立微分方程如下：,Ka為吸收

9、常數(shù)，Xa為殘留在吸收部位的藥量。,Xa與初始給藥劑量存在以下關(guān)系：,故：,作拉普拉斯變換，得：,不過，此處只考慮藥物完全吸收的理想情況，而實(shí)際上應(yīng)乘以藥物的吸收分?jǐn)?shù)F：,查拉普拉斯變換表，可得原函數(shù)為：,則易知：,在實(shí)驗(yàn)求算中，,可以化簡為：,參數(shù)的求算,主要參數(shù)有：　　K，Ka、峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間(tmax)、AUC、遲滯時(shí)間（Tlag） 。,剩余法(殘數(shù)法)求K、Ka,原理：當(dāng)t充分大時(shí)，可以近似認(rèn)為此時(shí)吸收已經(jīng)忽略不

10、計(jì)，只剩下消除過程。因此可以將時(shí)間－濃度曲線末端幾點(diǎn)對數(shù)化，作直線回歸，求出K。將按末端點(diǎn)求出的K代入公式，得到外推至吸收相時(shí)的理論上的濃度值。將末端外推的理論值減去實(shí)際濃度值，即為實(shí)際的吸收值。據(jù)此可求出Ka。,,,剩余法求K、Ka原理示意圖,取末端至少三點(diǎn)，以對數(shù)濃度作直線回歸，得：,而實(shí)測濃度符合下列公式： （C為實(shí)測濃度）,將結(jié)果外推至開始的幾個取樣點(diǎn)，C末－C＝C余，則：,易由直線回歸求得Ka的值。,求峰濃度Cmax與

11、達(dá)峰時(shí)間tmax,要求得峰濃度，即求函數(shù)的極值點(diǎn)。對下式求導(dǎo)，使其導(dǎo)數(shù)＝０，即得。,故：,求得：,代入：,可得：,由：,上述求tmax,Cmax的方法要求已知K，Ka。并不十分方便。在實(shí)際工作中，?？捎脪佄锞€擬合法來求解，非常方便。,原理：　　將血藥濃度－時(shí)間曲線的一部分?jǐn)M合成拋物線，通常取過實(shí)測濃度的最高點(diǎn)的三個點(diǎn)。,拋物線擬合法求tmax,Cmax,,令通過這三點(diǎn)的拋物線為：　　C＝at2+bt+d,取這三點(diǎn)聯(lián)立方程，易求得a、

12、b、d的值。,此函數(shù)導(dǎo)數(shù)＝０時(shí)，有：２at+b ＝０所以，tmax=-b/2a代入方程，繼而求得cmax。,拋物線擬合示意圖,計(jì)算：,某藥口服后測得一系列血藥濃度值，其中最大值及前后各一個次大值如下。求tmax、Cmax。,第一種方法：直接積分法第二種方法：梯形法＋積分法,求曲線下面積（AUC）,根據(jù)血管外給藥的公式直接積分：,直接積分法,此法要求已知X０、V、F、K全部參數(shù)。實(shí)驗(yàn)中常不易全部獲得。故不常用。,梯形＋積分法,先