藥物治療的藥動學(xué)基礎(chǔ)

1、藥物治療的藥動學(xué)基礎(chǔ),李新剛北京天壇醫(yī)院藥劑科lxg198320022003@163.com2015-03-25,1,目 錄,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué)給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ)特殊人群的藥動學(xué)疾病狀態(tài)下的藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程的相互作用治療藥物監(jiān)測新藥的臨床藥動學(xué)研究,2,目 錄,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué)給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ)特殊人群的藥動學(xué)疾病狀態(tài)下的藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程的相互作用治療藥物監(jiān)測新藥的臨床藥動學(xué)研

2、究,3,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué),藥物動力學(xué)(Pharmacokinetics, PK)，研究藥物隨時間變化的體內(nèi)過程規(guī)律的一門學(xué)科。完整的體內(nèi)過程包含如下四個部分（ADME）吸收 (absorption，A)分布 (distribution，D)代謝 (metabolism，M)排泄 (excretion，E),4,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué),,5,,藥物的吸收,吸收是指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。消化道給藥注射給藥肺

3、部給藥經(jīng)皮給藥需要理解的幾個概念：峰濃度（Cmax）、達峰時間(Tmax)、藥時曲線下面積(AUC)、生物利用度(F),6,藥物的分布,分布是指藥物吸收后，通過各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運至組織器官的過程。需要理解的幾個概念血腦屏障（BBB）胎盤屏障表觀分布容積（Vd）血漿蛋白結(jié)合率,7,藥物的代謝,藥物代謝指藥物進入體內(nèi)后被酶催化的過程，藥物代謝可將活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物，即為滅活，也可將無活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛?/p>

4、活性的藥物，稱為活化。需要理解的幾個概念I(lǐng)相代謝II相代謝CYP450,8,藥物的排泄,排泄是指藥物從體內(nèi)排出體外的過程。腎臟是藥物主要的排泄器官需要理解的幾個概念消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）清除率(CL),9,小 結(jié),藥物動力學(xué)概念藥物動力學(xué)包含吸收、分布、代謝、排泄四個過程需要理解的幾個概念峰濃度（Cmax）、達峰時間(Tmax)、藥時曲線下面積(AUC)、生物利用度(F)、表觀分布容積（Vd

5、）、血漿蛋白結(jié)合率、I相代謝、II相代謝、CYP450、消除速率常數(shù)（K）、半衰期（t1/2）、清除率(CL),10,目 錄,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué)給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ)特殊人群的藥動學(xué)疾病狀態(tài)下的藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程的相互作用治療藥物監(jiān)測新藥的臨床藥動學(xué)研究,11,給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ),給藥方案是指在治療方案確定的基礎(chǔ)上如何實施給患者的用藥的計劃表給藥方案包含給藥途徑、給藥劑量、給藥速度、給藥間隔等內(nèi)容依據(jù)藥物的動力

6、學(xué)特點確定給藥方案,12,給藥途徑的選擇,消化道給藥靜脈內(nèi)給藥肌內(nèi)注射皮下注射肺部給藥皮膚粘膜給藥其它,13,單次給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ),血管外給藥靜脈給藥,14,多次給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ),靜脈注射多次給藥 口服多次給藥,15,給藥方案的設(shè)計原則,根據(jù)半衰期設(shè)計給藥方案根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計給藥方案根據(jù)血藥濃度范圍設(shè)計給藥方案,16,小 結(jié),給藥方案包含哪些內(nèi)容給藥途徑有哪些給藥方案的

7、設(shè)計原則,17,目 錄,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué)給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ)特殊人群的藥動學(xué)疾病狀態(tài)下的藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程的相互作用治療藥物監(jiān)測新藥的臨床藥動學(xué)研究,18,特殊人群的藥動學(xué),特殊人群是指妊娠和哺乳期婦女、新生兒、嬰幼兒、兒童及老年人。特殊人群的生理、生化功能與一般人群相比存在著明顯差異，這些差異影響著特殊人群的藥動學(xué)。,19,兒童藥動學(xué)特點,藥物的吸收胃腸功能不全；肌肉血流少；粘膜吸收好藥物的分布體液多，

8、脂肪少；蛋白結(jié)合率低；BBB功能不全藥物的代謝肝藥酶不足，代謝能力差藥物的排泄腎功能不全,20,兒童藥動學(xué)特點,兒童合理用藥病情重、起病急的應(yīng)取較大量，病情輕取偏小劑量；用藥時間短，要求很快達到目的者取大劑量；藥物毒性小、安全性高的可取大劑量；個人體質(zhì)好，體重超過標(biāo)著者，可取較大量；慢性病、用藥時間長者宜用小劑量；藥物毒性大、安全范圍小，宜用小劑量；個人體質(zhì)差、營養(yǎng)不良或?qū)λ幬锩舾姓呷⌒┝俊?21,老年人藥動學(xué)特

9、點,藥物的吸收胃pH升高；胃動力變差；胃與肝臟血流減少藥物的分布體液少，脂肪多；血漿蛋白減少藥物的代謝肝功能下降，代謝能力差藥物的排泄腎功能減弱,22,老年人用藥基本原則選藥合理合適的劑型和恰當(dāng)?shù)膭┝壳‘?dāng)聯(lián)合用藥,老年人藥動學(xué)特點,23,老年人給藥時需調(diào)整劑量的常用藥,老年人藥動學(xué)特點,24,妊娠與哺乳期婦女藥動學(xué)特點,充分考慮妊娠與哺乳期婦女用藥后藥物對胎兒和新生兒的影響藥物的吸收胃酸分泌減少；胃腸蠕動變慢；嘔

10、吐藥物的分布血漿容積、體液、脂肪增加藥物的代謝肝藥酶活性增加藥物的排泄心輸出量增加，腎小球濾過率增加,25,妊娠期胎盤藥動學(xué)特點,藥物的吸收羊水腸道循環(huán)藥物的分布肝臟藥物分布多；血腦屏障不全；血漿蛋白含量低藥物的消除肝臟、腎臟功能不全；經(jīng)胎盤返回母體消除為主,26,妊娠期用藥的基本原則,1979年美國FDA制定，妊娠期常用藥的選擇一般將藥物分為5類。A類：已證實此類藥對胎兒沒有不良影響，是最安全的一類。B類：動

11、物試驗及在人類未證實對胎兒有危害，動物試驗說明對胎畜無危害，但對人類尤其對妊娠3個月情況及其后6個月有否危害缺乏充分研究的報道，多種臨床常用藥屬于此類。C類：對動物及人均無充分研究，或?qū)游锾バ笥胁涣加绊?，但沒有對人類的有關(guān)觀察報道，這類藥物臨床選用最困難，而很多常用藥都屬于這類藥。D類：對胎兒有危害的跡象，但治療孕婦疚病的效益明顯地超過這些危害。X類：已證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。一般藥物手冊都附有妊娠期常用藥按此分類

12、表，供臨床用藥檢索。,27,妊娠期用藥的基本原則,妊娠期用藥一般應(yīng)遵循以下原則妊娠期用藥必須有明確的指征，盡量避免妊娠早期（妊娠l～l2周）用藥。在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，盡量單一、小劑量用藥，避免聯(lián)合和大劑量用藥；盡量選用老藥，避免使用新藥；參照FDA的藥物分類，提倡使用A、B類藥物，避免使用C、D類藥物。 應(yīng)用可能對胎兒有害的藥物時，要權(quán)衡利弊后再決定是否用藥，若病情急需應(yīng)用肯定對胎兒有危害的藥物，應(yīng)先終止妊娠再用藥。,28,哺乳期的

13、合理用藥,影響藥物從母乳排出的因素有以下方面：藥物游離型濃度梯度 游離型濃度梯度越高，轉(zhuǎn)運能力越強；pH或蛋白結(jié)合率發(fā)生改變會影響藥物游離型的濃度，從而影響血漿到乳汁的轉(zhuǎn)運；藥物分子大小 分子越小越易轉(zhuǎn)運，相對分子質(zhì)量小于200時，血漿與乳汁中藥物濃度近似；血漿與乳汁的pH 正常乳汁pH為7.08，低于母體血漿，弱堿性藥物易轉(zhuǎn)運到乳汁中，其轉(zhuǎn)運量個體差異較大；藥物的脂溶性 乳汁中脂肪含量高于血漿，脂溶性高的藥物易于轉(zhuǎn)運到

14、乳汁中。,29,哺乳期的合理用藥,對乳嬰有顯著影響的藥物,30,小 結(jié),特殊人群包含哪些人群兒童的藥動學(xué)特點與用藥原則老年人的藥動學(xué)特點與用藥原則妊娠及哺乳期婦女的藥動學(xué)特點與用藥原則,31,目 錄,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué)給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ)特殊人群的藥動學(xué)疾病狀態(tài)下的藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程的相互作用治療藥物監(jiān)測新藥的臨床藥動學(xué)研究,32,疾病狀態(tài)下的藥動學(xué),肝功能異常患者的臨床藥動學(xué)肝清除率：單位時間內(nèi)肝

15、臟有效清除入肝含藥的血流量，即單位時間內(nèi)有多少血漿所含藥物被完全清除影響肝清除率的因素：肝血流量、肝代謝能力,33,疾病狀態(tài)下的藥動學(xué),肝功能異?；颊叩呐R床藥動學(xué)肝臟疾病對藥物體內(nèi)過程的影響：胃腸排空延遲肝腹水可增加水溶性藥物的分布經(jīng)肝藥酶代謝的藥物消除變慢藥物蛋白結(jié)合率降低膽汁排泄減少,34,疾病狀態(tài)下的藥動學(xué),肝病患者用藥劑量調(diào)整,35,疾病狀態(tài)下的藥動學(xué),腎功能異?；颊叩呐R床藥動學(xué)對大多數(shù)藥物來說，腎臟是藥物重要

16、的排泄器官習(xí)慣上我們常把經(jīng)腎排泄稱腎消除，把肝臟的代謝與藥物其它消除途徑合并一起稱非腎消除腎衰病人的體液與電解質(zhì)平衡受損，影響到胃腸與肝臟功能，血漿蛋白減少，腎臟排泄功能減弱等等，直接會影響到藥物的體內(nèi)行為。,36,疾病狀態(tài)下的藥動學(xué),腎臟疾病狀態(tài)下給藥方案的調(diào)整腎排泄功能的指標(biāo)之一是腎小球濾過率 (GFR)，即單位時間內(nèi)腎小球濾過的血漿量。臨床常用肌酐的腎小球濾過率即肌酐的腎清除率 (CLcr) 估計腎損傷程度，即尿液中每分鐘

17、肌酐排除量與血漿中肌酐濃度的比值。成年男性肌酐清除率為100-120 ml/min，評價為120 ml/min，成年女性肌酐清除率為85-125 ml/min，平均值為108 ml/min，70歲的老年人約為成年人的50%。,37,疾病狀態(tài)下的藥動學(xué),腎臟疾病狀態(tài)下給藥方案的調(diào)整負荷劑量的調(diào)整 在有腎衰竭的情況下，藥物的表觀分布容積并沒有降低，所以對大多數(shù)藥物來說，腎衰竭并不需要調(diào)節(jié)藥物的負荷劑量。維持劑量的調(diào)整對基本依靠腎

18、排泄而消除的藥物的劑量調(diào)整可用調(diào)節(jié)劑量或給藥間隔時間的兩種方法來維持治療所需的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度不變。,38,小 結(jié),肝臟是藥物的主要代謝器官肝功異常主要影響藥物的代謝，也會間接影響到藥物的吸收、分布和排泄過程腎臟是藥物的主要排泄器官腎小球濾過率是評價腎功能的主要指標(biāo)，通常以肌酐清除率估算腎衰時負荷劑量不變，維持劑量增大,39,目 錄,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué)給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ)特殊人群的藥動學(xué)疾病狀態(tài)下的藥動學(xué)

19、藥物體內(nèi)過程的相互作用治療藥物監(jiān)測新藥的臨床藥動學(xué)研究,40,藥物體內(nèi)過程的相互作用,在實際的臨床用藥中，患者往往同時使用多種藥物，這可能會產(chǎn)生藥物相互作用。藥物相互作用指由于其它藥物的存在改變了某種藥物原有的理化性質(zhì)、體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）或組織對藥物的敏感性等，從而影響藥物的效應(yīng)。今天主要講藥物的相互作用對藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的影響。,41,藥物體內(nèi)過程的相互作用,藥物吸收過程中的相互作用胃腸道pH

20、值的影響螯合作用的影響胃腸運動的影響腸吸收的影響腸道菌群的影響,42,藥物體內(nèi)過程的相互作用,藥物分布過程中的相互作用藥物吸收入血后大部分與血漿蛋白結(jié)合。只有游離藥物才會發(fā)生作用。當(dāng)同時應(yīng)用兩種藥物時，一種藥物與蛋白質(zhì)的可逆結(jié)合會被結(jié)合部位附近的另一種藥物置換出來，而成為游離藥物，這種現(xiàn)象成為蛋白質(zhì)結(jié)合部位的藥物置換作用。,43,藥物體內(nèi)過程的相互作用,44,由藥物置換導(dǎo)致的不良反應(yīng),藥物體內(nèi)過程的相互作用,藥物代謝過程中

21、的相互作用 大部分藥物在肝臟為肝微粒體酶催化代謝而滅活影響肝藥酶活性的藥物會產(chǎn)生相互作用96%的藥物由細胞色素P450酶代謝在細胞色素P450家族中約有50%的藥物代謝需要CYP3A4的參與，因此其臨床意義非常重要,45,藥物體內(nèi)過程的相互作用,46,藥物體內(nèi)過程的相互作用,47,藥物體內(nèi)過程的相互作用,藥物排泄過程中的相互作用腎小管重吸收過程中的相互作用解離型藥物的解離程度與其pKa和所處環(huán)境的pH相關(guān)腎小管分泌過程中

22、的相互作用有機酸的分泌主要通過陰離子分泌機制進行，而有機堿的分泌通過陽離子分泌機制進行。,48,小 結(jié),藥物相互作用可能會影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程。對藥動學(xué)影響最大的幾個因素肝藥酶的抑制和誘導(dǎo)血漿蛋白的置換腎小管的主動分泌與重吸收受影響,49,目 錄,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué)給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ)特殊人群的藥動學(xué)疾病狀態(tài)下的藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程的相互作用治療藥物監(jiān)測新藥的臨床藥動學(xué)研究,50,治療

23、藥物監(jiān)測,治療藥物監(jiān)測 (Therapeutic drug monitoring, TDM) 基于藥物動力學(xué)原理，運用現(xiàn)代分析手段測定血液或其他體液中的藥物濃度，從而制定合理的給藥方案，以期達到提高療效，避免或減少毒性、發(fā)揮最佳治療效果的目的。,51,治療藥物監(jiān)測,血藥濃度與療效和不良反應(yīng)的關(guān)系劑量-濃度-效應(yīng)Emax方程：血藥濃度一般可分為三個區(qū)域,52,,治療藥物監(jiān)測,治療藥物監(jiān)測的指征治療指數(shù)低，毒性反應(yīng)大的藥物，如地

24、高辛、奎尼丁個體間血液濃度差異大的藥物，如苯妥英鈉具有非線性藥動學(xué)特征的藥物，例如苯妥英鈉，其劑量稍有增加，血藥濃度急劇增加，極易發(fā)生毒性反應(yīng)某些疾病狀態(tài)下，如肝腎功能損害導(dǎo)致藥物代謝物或排泄受損,53,治療藥物監(jiān)測,治療藥物監(jiān)測的指征判斷藥物毒性反應(yīng)，當(dāng)藥物的中毒癥狀與疾病本身的癥狀類似，臨床無明確的判別標(biāo)準時。如地高辛可用于治療室上性心律失常，而其毒性反應(yīng)也可表現(xiàn)為室上性心律失常，可通過監(jiān)測血藥濃度，區(qū)別癥狀是由于血藥濃度過

25、高引起的還是癥狀尚未得到控制導(dǎo)致，從而對劑量進行調(diào)整。某些藥物采用特殊治療方案時，如大劑量甲氨蝶呤用于化療時。聯(lián)合用藥發(fā)生相互作用，藥物相互作用可能會改變藥物體內(nèi)過程，影響療效，因此需要監(jiān)測藥物進行劑量調(diào)整。,54,治療藥物監(jiān)測,55,治療藥物監(jiān)測,56,治療藥物監(jiān)測,治療藥物監(jiān)測流程申請樣本采集樣本測定數(shù)據(jù)處理結(jié)果解釋 >>>> 最關(guān)鍵的步驟,57,小 結(jié),血藥濃度一般可

26、分為三個區(qū)域有效區(qū)、無效區(qū)、中毒區(qū)治療藥物監(jiān)測的指征藥動學(xué)相關(guān)、藥效學(xué)相關(guān)治療藥物監(jiān)測流程申請、采樣、測定、數(shù)據(jù)處理、結(jié)果解釋,58,目 錄,藥物的體內(nèi)過程與藥動學(xué)給藥方案的藥動學(xué)基礎(chǔ)特殊人群的藥動學(xué)疾病狀態(tài)下的藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程的相互作用治療藥物監(jiān)測新藥的臨床藥動學(xué)研究,59,新藥的臨床藥動學(xué)研究,新藥臨床藥動學(xué)研究的目的與內(nèi)容新藥臨床藥動學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，是臨床制定

27、合理用藥方案的科學(xué)依據(jù)，也是藥物治療個體化的試驗基礎(chǔ)。其主要包括：健康志愿者藥動學(xué)研究、藥物相關(guān)適應(yīng)癥患者的藥動學(xué)研究、特殊人群藥動學(xué)研究以及藥動學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性研究。,60,新藥的臨床藥動學(xué)研究,新藥臨床藥動學(xué)研究的基本方法健康志愿者藥動學(xué)研究是新藥臨床藥動學(xué)的基礎(chǔ)性研究，是指定臨床試驗用藥方案的依據(jù)。藥物相關(guān)適應(yīng)癥患者的藥動學(xué)研究等后續(xù)新藥臨床藥動學(xué)研究除受試者為特定人群之外，其它試驗調(diào)節(jié)和要求均與健康志愿者臨床藥動學(xué)研究相同

28、。因此下面主要對健康志愿者藥動學(xué)研究進行介紹,61,新藥的臨床藥動學(xué)研究,單次與多次給藥的藥動學(xué)研究受試者的選擇：健康狀況、性別、年齡體重、倫理要求受試者例數(shù)：8-12試驗藥物：藥品質(zhì)量，保管藥物劑量：單次給藥、多次給藥研究步驟：單劑量、多劑量采樣點確定：單劑量、多劑量藥動學(xué)參數(shù)的估算：軟件、參數(shù)《化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,62,新藥的臨床藥動學(xué)研究,進食對口服藥物制劑藥動學(xué)影響的研究許多口服藥物制劑

29、的消化道吸收速率和程度往往受食物的影響，它能減慢或減少藥物的吸收，但亦可能促進或增加某些藥物的吸收。通過觀察口服藥物在飲食前、后服藥時對藥物藥動學(xué)，特別是對藥物的吸收過程的影響，可以為后續(xù)臨床研究制訂科學(xué)、合理的用藥方案提供依據(jù)。,63,新藥的臨床藥動學(xué)研究,進食試驗餐的方法 試驗應(yīng)從開始進食試驗餐起計時，盡量排除進餐速度對服藥時間的影響。試驗餐藥在開始進食后30min內(nèi)吃完，并且在兩個試驗周期應(yīng)保證試驗餐的配方一致。餐后服藥組應(yīng)

30、在進餐開始30min后給藥，用200-240ml水送服。最后對進食是否影響該藥吸收及其藥動學(xué)特征進行分析和小結(jié)。,64,新藥的臨床藥動學(xué)研究,代謝產(chǎn)物的藥動學(xué)研究如果藥物主要以代謝方式消除，其代謝物可能具有藥理活性或毒性作用，或作為酶抑制劑而使藥物的作用時間延長或作用增強，或通過競爭血漿和組織的結(jié)合部位而影響藥物的處置過程，則代謝物的藥動學(xué)可能影響藥物的療效和毒性。對于具上述特征的藥物，在臨床前體內(nèi)外生物轉(zhuǎn)化和代謝物研究的基礎(chǔ)上，進

31、一步進行臨床體內(nèi)和（或）體外研究，明確創(chuàng)新藥物的代謝酶系及其代謝物的數(shù)目、結(jié)構(gòu)和活性。,65,新藥的臨床藥動學(xué)研究,代謝產(chǎn)物的藥動學(xué)研究條件許可時，還應(yīng)開展放射性核素標(biāo)記化合物和細胞色素P450同工酶研究，提供代謝途徑的框圖，并與相應(yīng)的動物研究資料進行比較。應(yīng)在進行母體藥物臨床藥動學(xué)研究的同時考慮進行代謝物的藥動學(xué)研究，以便更好地了解原形藥物的作用、毒性、滯后作用及體內(nèi)處置過程等特點。,66,新藥的臨床藥動學(xué)研究,藥物-藥物的藥動學(xué)

32、相互作用研究兩種或兩種以上的藥物同時或先后應(yīng)用，可能在藥物吸收、分布、代謝和排泄等方面存在相互影響，從而影響藥物的體內(nèi)過程，進而影響各自的藥效。因此，應(yīng)根據(jù)需要進行藥物-藥物的藥動學(xué)相互作用研究，并盡可能明確引起相互作用的因素或機制，為制定科學(xué)、合理的聯(lián)合用藥方案提供依據(jù)。大多數(shù)藥動學(xué)相互作用研究可在健康志愿者中進行。,67,小 結(jié),新藥的臨床藥動學(xué)研究內(nèi)容單劑量多劑量進食影響代謝產(chǎn)物藥物藥物相互作用相關(guān)問題可參