軟堅散結(jié)方對腫瘤化療藥物藥動學(xué)及組織分布的影響.pdf

1、目的:
　　建立三種抗腫瘤藥物（紫杉醇、5-氟尿嘧啶和阿霉素）的高效液相色譜(HPLC)的檢測方法;考察軟堅散結(jié)方（下文將”軟堅散結(jié)方劑”均改為”RJ”）分別聯(lián)合三種抗腫瘤藥物后，對其在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為的影響進(jìn)行研究，為臨床聯(lián)合用藥提供參考。建立艾氏腹水癌（實體）腫瘤動物模型，考察軟堅散結(jié)方對紫杉醇組織分布（包括腫瘤組織內(nèi)）的影響，探討軟堅散結(jié)方減毒增效作用可能的機(jī)制。
　　方法:
　　1、分別建立大鼠血漿中紫杉醇

2、、5-氟尿嘧啶和阿霉素的HPLC檢測方法，并對其進(jìn)行專屬性、精密度、準(zhǔn)確度、回收率和穩(wěn)定性的驗證。
　　2、研究RJ對大鼠體內(nèi)紫杉醇、5-氟尿嘧啶和阿霉素的藥代動力學(xué)的影響。分別將SD大鼠隨機(jī)分成實驗組和對照組，以大鼠腹腔注射紫杉醇、5-氟尿嘧啶和阿霉素為對照組，RJ灌胃聯(lián)合腹腔注射紫杉醇、5-氟尿嘧啶和阿霉素為實驗組，于RJ灌胃給藥7天后分別腹腔注射紫杉醇(15mg/kg)，5-氟尿嘧啶（50mg/kg）和阿霉素(40mg/kg

3、)，于設(shè)定的時間點采血，通過HPLC方法分別測定血漿中紫杉醇、5-氟尿嘧啶和阿霉素的含量，并進(jìn)行相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)計算與比較，評價RJ分別對大鼠體內(nèi)紫杉醇、5-氟尿嘧啶和阿霉素的藥代動力學(xué)的影響。
　　3、研究RJ對荷瘤小鼠體內(nèi)紫杉醇組織分布的影響。成功建立小鼠荷瘤模型，將荷瘤動物分為實驗組和對照組，實驗組小鼠軟堅散結(jié)方劑灌胃7天后，連同對照組，腹腔注射紫杉醇，于設(shè)定時間點解剖心臟、肝臟、腎臟和腫瘤組織，HPLC法檢測組織中紫杉醇

4、的含量，并進(jìn)行組織分布的比較。
　　結(jié)果:
　　1、本實驗建立的大鼠血漿中紫杉醇、5-氟尿嘧啶和阿霉素的HPLC檢測方法，專屬性好，無雜質(zhì)峰干擾，色譜峰分離完全。線性關(guān)系良好，線性范圍分別為0.01-50μg·mL-1，0.1-100μg·mL-1，0.03-20μg·mL-1，日內(nèi)、日間精密度均小于15％，回收率均大于64％，凍存條件下的穩(wěn)定性好，RSD均小于10％。
　　2、對照組與實驗組的紫杉醇相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)

5、，除Tmax外，即實驗組Tmax=0.7500，對照組Tmax=1.0417具有顯著差別外，其他相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯影響。實驗組與對照組中5-Fu相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異。實驗組與對照組中阿霉素相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)除Cmax，Tmax具有顯著性差別外，其他藥代動力學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　3、在給藥達(dá)峰時間后，紫杉醇在小鼠體內(nèi)心臟、肝臟、腎臟的組織分布來看，對照組動物心臟和腎臟中紫杉醇含量多于實驗組，而實驗組動物瘤體內(nèi)的

6、紫杉醇含量多于對照組。
　　結(jié)論:
　　1、本實驗分別建立的大鼠血漿樣品中紫杉醇、5-氟尿嘧啶、阿霉素的HPLC分析檢測方法以及小鼠組織樣品中紫杉醇HPLC分析檢測方法，其操作簡便快捷，專一性好，靈敏度高，符合紫杉醇、5-Fu、阿霉素的體內(nèi)分析的要求，適用于嚙齒類動物體內(nèi)藥代動力學(xué)和組織分布的測定。
　　2、實驗組與對照組相比，RJ能夠降低腹腔注射紫杉醇吸收進(jìn)入血液的速率，但不影響紫杉醇從血液中清除的速率，且RJ能夠降