藥理學藥動學

1、藥物的體內過程,從藥物進入機體至排出體外的過程稱藥物的體內過程，也稱人體對藥物的處置（disposition）過程。它包括藥物在體內的吸收、分布、生物轉化和排泄。,藥物通過生物膜的轉運,細胞膜主要由脂類（磷脂、膽固醇與糖脂）和蛋白質組成。 大多數(shù)極性（離子化程度較強）藥物難于通過脂質雙層，而脂溶性藥物可以通透。小分子藥物可從膜孔透過膜。藥物通過生物膜的能力主要決定于藥物的脂溶性、解離度及分子量，其轉運機制可分為被動轉運和載體轉運兩

2、大類。,被動轉運,被動轉運又名“下山”或順流轉運，它是指藥物依賴于膜兩側的濃度差從高濃度一側通過物理擴散過程經生物膜向低濃度一側的轉運過程。該過程不消耗細胞能量、無飽和現(xiàn)象、不被其他轉運物質所抑制。 1. 濾過 2. 簡單擴散,離子障的原理,非離子型藥物易于通過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側,pKa值的概念,pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離

3、子化程度受pKa值及所在溶液的pH值決定。pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多,pKa值概念的應用,在生理情況下細胞內液pH為7.0，細胞外液及血漿為7.4。由于弱酸性藥物在細胞外液解離型藥物多，不易進入細胞內，因此，它們在細胞外液的濃度高于細胞內液。提升血液pH值可使弱酸性藥物向細胞外轉運，降低血液pH值則使其向細胞內濃集。 在臨床上給予碳酸氫鈉使血及尿液堿化

4、能促進巴比妥類弱酸由腦細胞向血漿轉運，并促進它從尿排出，因而可以解救巴比妥類藥物的中毒。,載體轉運 ---是指細胞膜上的載體與藥物結合，并載運它到膜另一側的過程。,主動轉運：又稱“上山”或逆流轉運。特點是：①逆濃度梯度或逆電化學梯度透過細胞膜 ②細胞膜的載體對藥物有特異的選擇性 ③消耗細胞能量 ④以同一載體轉運的兩種化合物可出現(xiàn)競爭性抑制 ⑤轉運速度有最高限度。 易化擴散： 不能逆濃度梯度移動，也不耗能。,吸 收（ ab

5、sorption） --指藥物從給藥部位進入血液循環(huán) 的過程,從口腔吸收 片劑舌下（sublingual）給藥從胃腸道吸收 口服（per os）：(1) 從胃吸收(2) 從小腸吸收(3) 從直腸吸收,影響藥物從消化道內吸收的主要因素,1. 物理化學因素 2. 生物學因素 (1) 胃腸pH ，(2) 胃排空速度和腸蠕動，(3) 胃腸食物及其他內容物 3. 首關效應 （first-pass effe

6、ct），又稱首關消除或首關代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁或經門靜脈進入肝臟時被其中的酶所代謝致使進入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。,消化道外吸收,1. 從注射部位吸收 靜脈注射（intravenous injection，iv），靜脈滴注（intravenous infusion） ，皮下注射（subcutenous injection，sc） ，肌內注射（intramuscular injection，im） 。2. 從皮膚黏膜吸收

7、 促皮吸收劑如氮酮（azone）3. 從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收 氣體、揮發(fā)性液體藥物（如吸入麻醉藥）或分散在空氣中的固體藥物（如氣霧劑）經吸入后，可從肺泡迅速吸收。,分 布,分布（distribution）是指吸收入血的藥物隨血流轉運至組織器官的過程 藥物的分布速率主要取決于藥物的理化性質、各器官組織的血流量與對藥物的通透性以及藥物在組織與血漿的分配比。,藥物在血液中的分布,1. 與血細胞結合 2. 與血漿蛋白結合

8、成為結合型藥物（bound drug），血漿白蛋白是最重要的結合蛋白。藥物與血漿蛋白結合是可逆的，游離型藥物與結合型藥物經常處在平衡狀態(tài)之中 。,藥物與血漿蛋白結合能限制藥物經生物膜的轉運,結合型藥物不能透入腦脊液結合型藥物常失去藥理活性在血漿蛋白結合部位上，藥物與藥物或與內源性化合物之間能互相競爭,藥物在血液與組織間的分布,1. 體液pH 2. 器官血流量與膜的通透性 3. 組織細胞結合 4. 體內屏障 血腦屏障 （b

9、lood-brain barrier） 胎盤屏障（placental barrier）注：所有藥物都可進入胎盤循環(huán)，只是滯后一些。故孕婦用藥須特別謹慎。,生 物 轉化（biotransformation）,又稱代謝或藥物轉化，是指藥物在體內發(fā)生的化學結構改變。轉化后的藥物活性降低或失去藥理活性，極性增加，易于排泄。,生物轉化的部位及其催化酶,生物轉化的主要部位是肝臟。生物轉化由肝微粒體細胞色素P450酶系（簡稱“肝藥酶”）及

10、非微粒體酶系催化。,肝藥酶,細胞色素P450（cytochrome P450,CYP）酶系----是一個基因超家族（superfamily）,生物轉化的差異性及其影響因素,1. 遺傳因素 生物轉化因遺傳多態(tài)性所致差異2. 環(huán)境因素 (1) 酶的誘導：某些化學物質能提高肝微粒體藥物代謝酶的活性，增加自身或其他藥物的代謝速率。苯巴比妥是典型的酶誘導劑。(2) 酶的抑制：某些化學物質能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，減慢其他藥物的代

11、謝速率。紅霉素是酶抑制劑。3. 生理因素與營養(yǎng)狀態(tài) 生物轉化有明顯的種屬差異、種族差異和個體差異4. 病理因素,排 泄（excretion） ---是指體內藥物或其代謝物排出體外的過程，它與生物轉化統(tǒng)稱為藥物消除（elimination）。,排 泄 途 徑,（一）腎臟排泄 （二）膽汁排泄 由膽汁排入十二指腸的藥物可由小腸上皮吸收，并經肝臟重新進入全身循環(huán)，這種小腸、肝臟、膽汁間的循環(huán)稱為腸肝循環(huán)（ent

12、erohepatic circulation）。 腸肝循環(huán)的臨床意義：視藥物的膽汁排出量而定。藥物從膽汁排出量多，腸肝循環(huán)能延長藥物的作用時間，如洋地黃毒苷。洋地黃毒苷中毒時，服用消膽胺可在腸道中與其結合，能切斷腸肝循環(huán)而加速其排泄。（三）乳汁排泄 哺乳期慎用藥物（四）其他途徑排泄,體內藥量變化的時間過程,時量關系（time-concentration relationship）是指血漿藥物濃度（Ｃ）隨時間（t）的改變而發(fā)生變

13、化的規(guī)律。,藥物消除動力學,是指進入血中的藥物由于分 布、生物轉化及排泄，使其血藥濃度不斷衰減的過程。,一級消除動力學（定比消除）（first-order elimination kinetics）,是指血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。即血藥濃度高，單位時間內消除的藥量多。 dC/dt =－keC1= －keC ke為消除速率常數(shù),一級消除動力學

14、的特點,（1）定比消除 血中藥物消除速率與血中藥 物濃度的一次方成正比。（2）半衰期恒定 與血藥濃度高低無關。     t1/2 = 0.693/ke （3）停藥后約經5個t1/2藥物從體內基本消除完了，按相同劑量相同間隔時間給藥，約經5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度。（4）時量

15、曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。,零級消除動力學（定量消除）（zero-order elimination kinetics）,是指血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級方成正比。即血藥濃度按恒定消除速度（單位時間消除的藥量）進行消除，與血藥濃度無關。dC/ dt = － k0C? = －k0,零級消除動力學的特點,（1）定量消除（2） t1/2不恒定：它與初始血藥濃度（給藥量）有關，劑量越大，t1/2越長。 t1/2=0.5

16、C0/k0。（3） 時量曲線下面積與給藥劑量不成正比，劑量增加，其面積可以超比例增加。,房室是一個假想的空間，它的劃分主要取決于藥物在體內的轉運速率。,房　室　?！⌒?一室模型（one-compartment model）,假定身體由一個房室組成。藥物進入全身循環(huán)后迅速分布到機體各部位，并瞬即達到動態(tài)平衡，血漿藥物濃度變化能成比例地定量反映組織內濃度變化。,二室模型 （two-compartment model）,假定身體由兩個

17、房室組成，分別稱中央室與周邊室。藥物首先進入中央室并在該室瞬間均勻地分布，而后才緩慢地分布到周邊室。一般認為，中央室包括血液、細胞外液以及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等；周邊室則包括血流灌注比較貧乏的組織，如肌肉、皮膚、脂肪等。大多數(shù)藥物屬二室模型藥物。,定義：是指藥物從某制劑吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度。即血管外給藥后能被吸收進入體循環(huán)的分數(shù)或百分數(shù)。意義：是評價藥物制劑質量的重要指標。分類：可區(qū)分為絕對生物利用度（“abs

18、olute” bioavailability）與相對生物利用度（“relative” bioavailability）。,生物利用度 （bioavailability，F(xiàn)）,絕對生物利用度,定義：靜脈注射藥物的生物利用度是100%，如果把靜脈注射與血管外途徑給藥時的AUC值進行比較所得，以評價同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度。 公式：F = AUC（血管外給藥）/AUC （血管內給藥） ×

19、;100％,相對生物利用度,定義：在同一給藥途徑下對不同制劑進行比較，以評價不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號藥品間的吸收情況是否相近或等同。公式： F= AUC（受試制劑）/AUC （標準制劑） ×100％,表觀分布容積 （apparent volume of distribution, Vd）,定義：指體內藥物總量待平衡后，按測得的血漿藥物濃度計算所需的體液總容積。Vd可用L/kg體

20、重表示。公式：Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度意義：Vd是一個假想的容積，它不代表體內具體的生理性容積。從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結合程度。Vd越小，藥物排泄越快，在體內存留時間越短； Vd越大，藥物排泄越慢，在體內存留時間越長。,Vd≈5L 表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L 表示藥物分布于全身體液Vd>40L 表示藥物分布于組織器官Vd >100L 表示藥物集中分

21、布至某個組 織器官或大范圍組織內,藥代動力學參數(shù)的計算及意義,半衰期( half-life,　t1/2）通常是指血漿消除半衰期，它是指藥物在體內分布達到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時間，是表述藥物在體內消除快慢的重要參數(shù)。,多次給藥,穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state concentration, Css），也稱坪水平（plateau level）,式中RE為消除速度，RA為給藥速度，Dm為維持劑量，τ為給藥間隔

22、時間。從上式可見，Css與給藥的維持量成正比，與給藥間隔時間成反比。達穩(wěn)態(tài)濃度的時間，僅決定于藥物的t1/2，與劑量、給藥間隔時間以及給藥途徑無關。如果實際測得的Css過高或過低，可以按已測得的Css與希望達到的Css比值進行給藥速度（RA）的調整，即： Css(已測得的)/Css(希望的) ＝ RA（已用的）/RA（將調整的）,在病情危重希望在第一次給藥后即刻達到穩(wěn)態(tài)濃度時，可用給予負荷劑量（loading dose,DL）的方法，

23、其計算式為：DL＝Css·Vd＝ RA/ke ＝ RA/(0.693/t1/2)  ＝1.44·t1/2·RA （RA為給藥速度）,DL＝ Dm/(1－e－0.693) ＝ Dm/0.5 ＝2Dm,每隔一個t1/2給一次藥時，采用首劑加倍劑量的負荷量，可使血藥濃度迅速達到Css。,是包括零級和一級消除動力學在內的混合型消除過程。該消除過程在高濃度時為零級過程，而在低濃度時為一級過程。,米氏消除