藥理學(xué)抗高血壓藥

1、第二十四章 抗高血壓藥,主講：陳欲云 化學(xué)與制藥工程學(xué)院E-mail：chenyuyun@yeah.net,PHARMACOLOGY,概述：高血壓是臨床常見病癥，WHO建議：在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓超過140mmHg,舒張壓超過90mmHg的個(gè)體為高血壓?？煞譃樵l(fā)性高血壓（90%~95%）和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。,抗

2、高血壓藥,根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機(jī)制不同可分類：（一）利尿藥：氫氯噻嗪等。（二）ACEI及AT1阻斷藥：卡托普利、氯沙坦等。（三）β—腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾等。（四）鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平等。,抗高血壓藥,,（五）交感神經(jīng)抑制藥： 1、中樞性抗高血壓藥：可樂定等。 2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等。 3、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利舍平、胍 乙啶等。

3、 4、腎上腺素受體阻斷藥：α1-阻斷藥，哌唑 嗪、 烏拉地爾等；α1β受 體阻斷藥，拉貝洛爾。,抗高血壓藥,,（六） 擴(kuò)張血管藥： 1.直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉。 2.鉀通道開放藥：吡那地爾等。 3.其他：吲達(dá)帕胺等。,抗高血壓藥,一 .利尿藥 氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 作用溫和的利尿藥 特點(diǎn)： 1.

4、臨床抗高血壓的一線藥，可單獨(dú)應(yīng)用治療輕度高血壓或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度高血壓。,抗高血壓藥,2.降壓機(jī)制：⑴用藥初期機(jī)制：通過排鈉排水，使細(xì)胞外液和血容量減少而降壓；⑵長期用藥機(jī)制： ①排鈉使血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉量減少，鈉—鈣交換，使胞內(nèi)鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓； ②胞內(nèi)鈣減少可使血管平滑肌對(duì)收縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低； ③可誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等。,抗高血壓

5、藥,二、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制藥及AT1阻斷藥,（一）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥 代表藥：卡托普利 Captopril 依那普利Enalapril等 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心血管系統(tǒng)中是重要調(diào)節(jié)因素，亦參與了高血壓的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)代分子生物學(xué)研究證明存在局部RAAS,存在腎素、血管緊張素原的mRNA，有相關(guān)基因表達(dá)，并以旁分泌及自分泌方式對(duì)心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。,抗高血壓藥,ACEI

6、通過對(duì)RAAS中的血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制，減少Ⅱ的形成，從而發(fā)揮心血管系統(tǒng)疾病的治療作用，可降低病死率，提高生活質(zhì)量。,抗高血壓藥,抗高血壓作用機(jī)制,1.抑制循環(huán)中的RAAS活性，減少AngⅡ的形成，改善血流動(dòng)力學(xué)。即為用藥初期的降壓機(jī)制。 2.抑制心血管局部組織RAAS的活性，減少局部組織的ATⅡ的形成，表現(xiàn)作用較持久，降低交感神經(jīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的作用，從而產(chǎn)生降壓和改善心功能作用。此與藥物的長期降壓療效有關(guān)。,抗高血壓藥,,藥物與A

7、CE結(jié)合方式如下圖： 以卡托普利為例，卡托普利的三個(gè)基團(tuán)可與酶的三個(gè)活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結(jié)合；二是肽鍵的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶的Zn2+結(jié)合，終使酶失去活性。,抗高血壓藥,3.減少緩激肽的降解 ACE（即激肽酶Ⅱ）是一種具有多種底物的水解酶，其可降解組織內(nèi)緩激肽（bradykinin,BK)。當(dāng)其受到抑制時(shí)，緩激肽降解減少,從而增加血

8、管內(nèi)皮超級(jí)化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor,EDRF )及NO釋放和前列腺素的合成，產(chǎn)生強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張和抗血小板聚集作用。,抗高血壓藥,臨床應(yīng)用及特點(diǎn)：,1.適用于各型高血壓，降壓時(shí)不伴有心率加快。是臨床抗高血壓一線藥。 2.長期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。 3.防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。并能改善高血壓患者的生

9、活質(zhì)量和降低死亡率。,抗高血壓藥,,不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要有： 1.低血壓 見于開始劑量過大； 2.刺激性干咳 常見于用藥后1 周，與激肽在肺部積聚有關(guān)。 3.高血鉀 可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥者。 4.對(duì)胎兒發(fā)育有影響，妊娠禁忌用藥。 5.其他 有血管神經(jīng)性水腫，低血鋅以及而引起的皮疹、味覺及嗅覺缺損，補(bǔ)充鋅可望克服。偶見中性白細(xì)胞減少。,抗高血壓藥,（二） 血管緊張素Ⅱ受體（

10、AT1）阻斷藥,血管緊張素Ⅱ受體有兩種亞型即AT1和AT2。AT1受體主要分布于血管平滑肌、心肌組織，也存在于腦、腎及腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞，其對(duì)心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。AT2受體位于腎上腺髓質(zhì)，與心血管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)無關(guān)。 代表藥有：氯沙坦（losartan）、纈沙坦（Valsartan）等。,抗高血壓藥,,AT1阻斷藥的特點(diǎn)： 1.選擇性阻斷AT1受體，作用強(qiáng)效，其代謝產(chǎn)物亦有較強(qiáng)的阻斷作用，抑制血管

11、收縮，降低外周阻力，使血壓下降，并能逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細(xì)胞。 2.口服易吸收，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物維持時(shí)間長，治療高血壓50mg/日。本藥不適用于左心室收縮功能不全及進(jìn)行性腎損害的患者。 3.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫，其他不良反應(yīng)相似ACEI。,抗高血壓藥,三 ?-受體阻斷藥的特點(diǎn),1.口服給藥，作用慢而溫和，有明顯個(gè)體差異。一般宜從小量開始。2.抗高血壓機(jī)制 ⑴減少心排出量 心臟?1受體阻斷，心收縮性抑制并減慢心率，心

12、排出量減少而降壓。,抗高血壓藥,⑵ 抑制腎素分泌 腎臟腎小球旁細(xì)胞的?1受體阻斷，腎素釋放減少。吲哚洛爾在降壓時(shí)不影響腎素活性。 ⑶ 降低外周交感神經(jīng)活性 阻斷外周交感神經(jīng)末梢突觸前膜的?2受體，抑制正反饋而減少去甲腎上腺素的釋放。 ⑷中樞降壓作用及其他作用 能增加前列環(huán)素的合成。,抗高血壓藥,3. 廣泛用于高血壓的治療，對(duì)輕、中度高血壓有效，高血壓伴有心絞痛者療效好并能減少發(fā)作次數(shù)，心排出量及腎素活性偏高者及伴有腦

13、血管病變者療效也較好。 在藥物代表中，選擇性受體阻斷藥美托洛爾、阿替洛爾的作用優(yōu)于普萘洛爾，它們?cè)诘蛣┝繒r(shí)主要作用于心臟，而對(duì)支氣管的影響小，對(duì)伴有阻塞性肺疾病的高血壓患者相對(duì)安全些。,抗高血壓藥,四 鈣拮抗藥,治療高血壓的一類重要藥物，其通過阻滯鈣通道，松弛小動(dòng)脈平滑肌，降低外周阻力而降壓。亦能逆轉(zhuǎn)高血壓所致左心室肥厚。常用藥有硝苯地平、氨氯地平等。硝苯地平(Nifedipine)： 1、對(duì)

14、正常血壓無降壓作用，對(duì)高血壓患者降壓較強(qiáng)、快、短，伴有心率增快?，F(xiàn)臨床常用其緩釋劑（長效）進(jìn)行治療，可與其他藥物合用。 2、不良反應(yīng)可見眩暈、低血壓、心悸、踝部水腫等。,抗高血壓藥,氨氯地平 Amlodipine,特點(diǎn)： 1.口服給藥吸收好，起效和緩，漸進(jìn)降壓，維持平穩(wěn)而持久。 2. 選擇性舒張血管平滑肌,對(duì)心率、房室結(jié)傳導(dǎo)、心肌收縮力均無明顯影響,適用于高血壓治療,并能減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚。 3.常見不良反應(yīng)

15、有頭痛、水腫、頭暈、惡心等。,抗高血壓藥,其他類降壓藥,一. 交感神經(jīng)抑制藥 （一）中樞性抗高血壓藥： 可樂定 Clonidine 又稱二氯苯胺咪唑啉。 1.藥理作用及機(jī)制： ⑴ 口服給藥可見明顯的降壓作用，作用中等偏強(qiáng)；對(duì)胃腸道的分泌和運(yùn)動(dòng)有抑制作用，適用于患胃腸道潰瘍病的高血壓患者；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用。,抗高血壓藥,⑵ 降壓機(jī)制：,① 除激動(dòng)中樞?2受體外，還可激動(dòng)延腦腹外側(cè)吻部端的Ⅰ1咪唑啉受體

16、，降低外周交感神經(jīng)張力而致血壓下降。② 能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放，擴(kuò)張血管而降壓；且具有鎮(zhèn)痛作用。③ 還能激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的?2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少神經(jīng)末梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放。,抗高血壓藥,2.臨床應(yīng)用,治療中度高血壓，常用于其他降壓藥無效時(shí)。對(duì)高血壓危象應(yīng)靜脈滴注給藥。還可用于嗎啡類藥物成癮者的戒毒治療。,抗高血壓藥,,3.不良反應(yīng) 可見口干、嗜睡、頭痛、便秘等，可引起水鈉潴

17、留，與利尿藥合用可減輕。長期應(yīng)用不宜突然停藥，可引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象，如心悸、出汗、血壓升高等。 甲基多巴 Methyldopa 作用相似可樂定，適用腎功能不良的高血壓患者。,抗高血壓藥,,莫索尼定 Moxonidine 第二代中樞降壓藥1.口服給藥，作用維持時(shí)間長。q.d. 與受體結(jié)合較牢，故時(shí)間長。2.作用相似可樂定，亦是激動(dòng)延腦腹外側(cè)核吻端的Ⅰ1咪唑啉受體而發(fā)揮降壓作用。臨床可用輕度.中度高血壓治療

18、。3.不良反應(yīng)常見于消化道癥狀少見。,抗高血壓藥,,（二）神經(jīng)節(jié)阻斷藥： 阻斷交感神經(jīng)節(jié)而發(fā)揮強(qiáng)而快的降壓作用。副作用多，現(xiàn)已少用。主要作用麻醉輔助藥控制性降壓。 代表藥美加明 Mecamylamine.,抗高血壓藥,腎上腺素受體阻斷藥,α-受體阻斷藥：哌唑嗪 prazosin 人工合成藥。特點(diǎn)： ⑴ 選擇性阻斷α1受體，擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低外周阻力而降壓，降壓時(shí)不伴有心率加快；還能降低VLDL、LDL，增

19、加HDL。 ⑵ 降壓作用較強(qiáng)，快、維持時(shí)間可達(dá)10小時(shí)。主要用于中度高血壓的治療及并發(fā)腎功能不良者。 ⑶ 首次用藥時(shí)可出現(xiàn)‘首劑現(xiàn)象’，表現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸、意識(shí)消失等。臨睡時(shí)服用或小劑量（0.5mg)可避免。,抗高血壓藥,,特拉唑嗪 Terazosin 能選擇性阻斷?1受體。除降壓外，還能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治療，特別適用伴高血壓的患者。 烏拉地爾 Urapdi

20、dil 新型?1阻斷藥 可選擇性阻斷中樞、血管上的α1受體，降低中樞交感活性，外周阻力下降而降壓。適用于各型高血壓和急性左心衰竭的治療。,抗高血壓藥,?、?受體阻斷藥：,拉貝洛爾 Labetalol 通過對(duì)?1和?受體阻斷而發(fā)揮作用，其中?受體阻斷作用較強(qiáng)。可減慢心率，減少心排出量，降壓作用溫和。適用于各型高血壓治療，靜脈注射可治療高血壓危象。,抗高血壓藥,二、擴(kuò)張血管藥,（一）直接舒張血管藥 能直

21、接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動(dòng)力學(xué)異常。但不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓。 常用藥物有肼屈嗪、硝普鈉等。,抗高血壓藥,,肼屈嗪 Hydralazine 選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈的口服降壓藥，作用快、較 強(qiáng)、短。適用于中度高血壓的聯(lián)合用藥治療。高劑量使用可引起全身性紅斑性狼瘡綜合征。 硝普鈉 Sodium nitroprusside 為強(qiáng)、快、短效的動(dòng)靜脈擴(kuò)管藥。臨床主要用于靜