藥理學第二十五章抗高血壓藥

1、第二十五章 抗高血壓藥（antihypertensive drugs）,本章的學習要求：1．掌握氫氯噻嗪、硝苯地平、普萘洛爾、卡托普利、氯沙坦的降壓作用機制、用途及主要不良反應。2．熟悉抗高血壓藥的分類及吲達帕胺、可樂定、哌唑嗪、吡那地爾、肼屈嗪、硝普鈉的降壓作用機制、用途和不良反應。3．了解抗高血壓藥合理選用和聯(lián)合用藥的原則。,高血壓,BP與CVD關系密切。美國成人29%，歐洲44%。55-65歲非高血壓者9

2、0%在存活至80-85歲時發(fā)展為高血壓。70%患者血壓控制未達到目標。,Lewington S C R. Lancet. 2002,高血壓分類,Chobanian. et al. JAMA. 2003,重要信息,對50歲以上的個體，收縮壓是更重要的心血管疾病危險因素。從115/75 mmHg開始，血壓每增加20/10 mmHg，心血管疾病危險性成倍增加。血壓在120-139/80-89 mmHg應考慮是準高血壓并需要健康的生活模式

3、。利尿藥應作為絕大多數(shù)高血壓病人的起始用藥。,Chobanian. et al. Hypertension. 2003,重要信息,對大多數(shù)高血壓病人來說，需要用兩種或更多的抗高血壓藥物治療才能達到治療目標。血壓高于目標20/10mmHg，應當考慮用兩種藥物開始治療，一種常為利尿藥。病人的積極配合和對醫(yī)師的信任是實現(xiàn)治療目標的重要因素。,Chobanian. et al. Hypertension. 2003,高血壓非藥物治療,Ch

4、obanian. et al. JAMA. 2003,高血壓藥物治療,血壓>140/90 mmHg, 開始藥物治療。但對于合并有糖尿病或腎臟疾病的病人，在準高血壓期間就應開始抗高血壓藥物治療。降壓目標是<140/90 mmHg, 對于合并有糖尿病或腎臟疾病的病人降壓目標是<130/80 mmHg，對于心肌梗塞、中風的病人，其降壓目標是<115/75 mmHg。,Chobanian. et al. JAMA. 2

5、003,正常成人： 收縮壓小于140 mmHg 舒張壓小于90 mmHg高血壓病發(fā)生率在成年人約占15%~20%，原發(fā)性高血壓：占90%-95%發(fā)病機制不明繼發(fā)性高血壓：是一些疾病的表現(xiàn) 腦血管意外直接并發(fā)癥 腎功能衰竭 心衰竭（冠心病等）,,,致死或致殘，不經(jīng)合理用藥治療，

6、平均壽命縮短15~20年,合理應用抗高血壓藥不僅能控制血壓，改善癥狀，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，還能防止或減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高患者生活質量，降低病死率，延長壽命。,第一節(jié) 抗高血壓藥的分類外周血管阻力、心臟功能和血容量直接影響動脈血壓調節(jié)。通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS兩個系統(tǒng)的調控（圖22-1）。目前使用抗高血壓藥，通過不同方式直接或間接影響這些環(huán)節(jié)而發(fā)揮降壓作用。,交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮,心排出量增加，阻力血管收縮增強，血管肥厚，

7、管腔狹窄腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 血管緊張素Ⅱ具有收縮血管，增強心肌收縮力，促進醛固酮分泌，促進NA、內皮素分泌，誘發(fā)心肌與血管肥厚等作用，促進高血壓發(fā)生發(fā)展。,神經(jīng)調節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng),體液調節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),可樂定,?-甲基多巴,莫索尼定,美加明,利血平,胍乙啶,?普萘洛爾,?1哌唑嗪,?1 ?拉貝洛爾,肼屈嗪,硝普鈉,硝苯地平,米諾地爾,第二節(jié) 常用抗高血壓藥廣泛應用或稱為第一線抗高血壓藥利尿藥

8、鈣通道阻滯藥β受體阻滯藥RAAS系統(tǒng)抑制藥,一、利尿降壓藥WHO推薦的一線降壓藥，常作為治療高血壓的基礎藥物。各類利尿藥單用即有降壓作用。許多降壓藥在長期使用過程中，可引起不同程度的水鈉潴留，影響降壓效果。合用利尿藥能消除水鈉潴留，降壓作用↑。常用藥物為噻嗪類，以氫氯噻嗪最常用。,【藥理作用】●特點：作用確切、溫和、持久，過程平穩(wěn)，使收縮壓與舒張壓成比例↓，臥位和立位均↓。長期應用不易發(fā)生耐受性?！駲C制：初期：排鈉利

9、尿，細胞外液及血容量↓。長期：體內輕度缺鈉，小動脈細胞內低鈉，通過Na+-Ca2+交換機制減少Ca2+內流，細胞內鈣↓，使血管平滑肌對NA反應性減弱。,氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）,【臨床應用】單用于輕度高血壓或與其他降壓藥合用治療各類高血壓，聯(lián)合用藥可增強降壓作用，并防止其他藥物引起的水鈉潴留。長期大劑量使用可致低血鉀，引起血脂、血糖及尿酸↑，血漿腎素活性↑，合用β受體阻滯藥可避免或減少不良反應。,氫氯噻

10、嗪（hydrochlorothiazide）,,二、鈣通道阻滯藥鈣拮抗藥：是一類阻滯Ca2+從細胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細胞內的藥物，又稱鈣通道阻滯藥。,用于高血壓時： 抑制細胞外Ca2+的內流，使血管平滑肌細胞內缺乏足夠的Ca2+，導致血管平滑肌松弛、血管擴張、血壓下降。降壓時激活壓力感受器介導的交感神經(jīng)興奮。硝苯、尼群等因交感神經(jīng)興奮引起心率↑。維拉和地爾負性頻率作用，心率加快不明顯。,【藥理作用】抑制細胞外C

11、a2+內流，選擇性松弛血管平滑肌。降壓時伴有反射性心率↑，心輸出量↑，血漿腎素活性↑。【臨床應用】各型高血壓，單用或與利尿藥、β受體阻滯藥、ACEI合用，療效↑，不良反應↓。用控釋劑或緩釋劑，減少血藥濃度波動，不良反應發(fā)生率↓，作用時間↑，用藥次數(shù)↓。,硝苯地平（nifedipine）,【不良反應】一般較輕，常見面部潮紅、頭痛、眩暈、心悸、踝部水腫（系毛細血管前血管擴張所致，非水鈉潴留）。短效制劑有可能加重心肌缺血，伴有心肌

12、缺血的高血壓患者慎用。,硝苯地平（nifedipine）,尼群地平（nitrendipine）作用、用途與硝苯地平相似，對血管平滑肌松弛作用較硝苯地平強，降壓作用溫和持久。不良反應與硝苯地平相似，肝功能不良者慎用或減量。氨氯地平（amlodipine）第三代鈣通道阻滯藥高度的血管選擇性，po吸收好，t1/2長（40～50h），F(xiàn)高，1次/日，作用平穩(wěn)持久。起效緩和，漸進降壓，由血管擴張引起的頭痛、面紅、心率加快不明顯。用于治療

13、各型高血壓。不良反應與硝苯地平相似，但發(fā)生率低，價格較貴。,,三、β受體阻滯藥普萘洛爾（propranolol）【體內過程】【藥理作用】【臨床應用】【不良反應】,該藥為非選擇性β受體阻滯藥。降壓機制目前和下列作用有關：①心輸出量↓。阻斷心肌β1受體，心肌收縮力↓，心率↓，心輸出量↓。②腎素分泌↓。阻斷腎小球旁器部位的β1受體，腎素分泌↓，抑制RAAS。③外周交感神經(jīng)活性↓。阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜β2受體

14、，消除正反饋作用，NA釋放↓。④中樞性降壓。阻斷血管運動中樞的β受體，從而抑制外周交感神經(jīng)張力而降壓。⑤促進具擴張血管作用的PGI2生成。,首關效應明顯，F(xiàn)為25%，個體差異大，t1/2 約為4h。起效慢，連用2周以上才有作用，收縮壓、舒張壓均降低。,適用于輕、中度高血壓，對伴有心輸出量偏高或血漿腎素活性增高者以及伴有冠心病、腦血管病變者更適宜。,該類藥物長期使用不能突然停藥，以免誘發(fā)或加重心絞痛。支氣管哮喘、嚴重左心室衰竭及重度房

15、室傳導阻滯者禁用。,美托洛爾（metoprolol）和阿替洛爾（atenolol）的降壓機制與普萘洛爾相同，但對心臟β1受體有較大選擇性，對支氣管的β2受體影響較小。口服用于各種程度的高血壓，降壓作用持續(xù)時間較長，每日服用1～2次，作用優(yōu)于普萘洛爾。,【藥理作用】對βR作用為α1R作用的4～8 倍，對α2R無作用。阻斷β1R的作用比阻斷β2R作用略強。在等效劑量下，其心率減慢作用比普萘洛爾輕，降壓作用出現(xiàn)較快。阻斷α1R的也是

16、降壓及抗心絞痛作用機制之一。,拉貝洛爾（labetalol）,【臨床應用】各型高血壓及高血壓伴有心絞痛的患者。i.v治療高血壓危象，Max作用在5min內產(chǎn)生，持續(xù)6h，血壓控制后口服維持?！静涣挤磻渴湛s支氣管作用較普萘洛爾為輕，但仍可誘發(fā)支氣管哮喘。由于α1受體阻斷作用，可產(chǎn)生體位性低血壓。頭皮刺麻感是該藥的特殊反應，尚有胃腸道反應、頭痛、乏力、皮疹和過敏反應。,拉貝洛爾（labetalol）,,四、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制

17、藥RAAS在血壓調節(jié)及體液的平衡中起到十分重要的作用，對高血壓發(fā)病有重大影響。除存在整體的RAAS外，組織中也存在獨立的RAAS。作用于該系統(tǒng)的藥物主要為ACEI（血管緊張素轉化酶抑制藥）和AngⅡ（血管緊張素Ⅱ）受體拮抗藥。腎素抑制藥的應用目前尚有限。RAAS抑制藥作用環(huán)節(jié)見圖22-2。,（一） ACEI該類藥物的作用特點為：①降壓時不伴有反射性心率加快，對心排血量沒有明顯影響。②可防止或逆轉高血壓患者的血管壁增厚、心

18、肌肥大和心肌重構。③能增加腎血流量，保護腎臟。④能改善胰島素抵抗，不引起電解質紊亂和脂質代謝改變。⑤久用不易產(chǎn)生耐受性。,【體內過程】胃腸道食物可減少其吸收，宜在飯前1h空腹服用。劑量超過25mg時可延長作用時間。腎功能不全者藥物有蓄積，乳汁中有少量分泌，不透過血腦屏障。,卡托普利（captopril）,卡托普利（captopril）,【藥理作用】中等強度的降壓作用，可降低外周阻力，不伴有反射性心率加快，可增加腎血流量。降

19、壓機制：①抑制ACE，AngⅡ形成↓，從而取消其收縮血管、促進兒茶酚胺釋放的作用；②醛固酮分泌↓，水、鈉排出↑。其特異性擴張腎血管作用也有利于促進水、鈉排泄。③ACE 又稱激肽酶Ⅱ，能降解緩激肽。抑制ACE，緩激肽降解↓，緩激肽含量↑，NO及PGI2的生成↑，增強擴張血管效應。,【臨床應用】各型高血壓，與血漿腎素水平相關，對血漿腎素活性高者效好，如合并糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死等。重型及頑固性高血壓宜與利尿藥及β受

20、體阻滯藥合用?！静涣挤磻繌男┝块_始。有咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、皮疹、味覺及嗅覺改變。久用中性粒細胞減少，應定期檢查血象。AngⅡ生成↓的同時醛固酮分泌↓，可致高血鉀。禁用于伴有雙側腎動脈狹窄、高血鉀及妊娠初期的患者。,卡托普利（captopril）,依那普利（enalapril）●作用機制與卡托普利相似，但抑制ACE的作用較卡托普利強10倍，降壓作用強而持久，主要用于高血壓?！駥π墓δ艿挠幸嬗绊憙?yōu)于卡托普利?！褚蚱洳缓?S

21、H基團，無青霉胺樣反應（皮疹、嗜酸細胞增多）?！衿渌涣挤磻c卡托普利相似。,其他ACE 抑制藥還有：賴諾普利（lisinopril）、喹那普利（quinapril）、培哚普利（perindopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）等。這些藥物的共同特點是長效，每天只需服用一次。作用及臨床應用與依那普利相似。,（二）AngⅡ受體拮抗藥循環(huán)中AngⅡ的生成以ACE作用為主，組織中的AngⅡ的生成以糜酶

22、（chymase）作用為主。ACEI不能抑制AngⅡ生成的非ACE途徑，所以不能完全阻止組織中AngⅡ的生成。并且ACEI抑制激肽酶，使緩激肽、P物質堆積，可引起咳嗽等不良反應。而AngⅡ受體拮抗藥可直接阻斷AngⅡ的縮血管作用而降壓，,與ACEI相比，選擇性更強，不影響緩激肽的降解，對AngⅡ的拮抗作用更完全，不良反應較ACEI少，是繼ACEI后的新一代腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥。,血管緊張素Ⅱ受體（AT）主要有AT1 和AT2 兩

23、種亞型。AT1 主要分布在心血管、腎、肺及神經(jīng)，對心血管功能的穩(wěn)定具有調節(jié)作用。AT2 主要分布在腎上腺髓質，生理作用尚不完全清楚。該類降壓藥主要阻斷AT1 受體，常用藥有氯沙坦（losartan），纈沙坦（valsartan）、伊白沙坦（irbesertan）等。,【體內過程】口服易吸收，首過效應明顯，在體內轉變?yōu)樽饔酶鼜?、t1/2 更長的活性代謝產(chǎn)物。1次/日，作用可維持24h?！舅幚碜饔谩窟x擇性地與AT1受體結合，阻

24、斷AngⅡ引起的血管收縮，從而降低血壓?！九R床應用】各型高血壓，用藥3～6天可達最大降壓效果。長期應用促進尿酸排泄作用。,氯沙坦（losartan）,【不良反應】較ACEI少，主要有頭暈、高血鉀和與劑量相關的體位性低血壓。孕婦及哺乳期婦女禁用。,第三節(jié) 其他抗高血壓藥（一）中樞性抗高血壓藥包括可樂定（clonidine）、甲基多巴（methyldopa）、利美尼定（rilmenidine）和莫索尼定。可 樂 定【體

25、內過程】口服吸收良好，生物利用度約75%。易透過血腦屏障，約50%在肝臟代謝，其余以原形經(jīng)腎臟排出。,【藥理作用】作用中等偏強，i.v引起血壓短暫升高（激動外周α1受體），隨后血壓持續(xù)下降。p.o僅出現(xiàn)降壓效應而無升壓過程。降壓作用機制:●激動血管運動中樞RVLM的I1-咪唑啉受體，外周交感張力↓，產(chǎn)生降壓作用。●激動阿片受體，內源性阿片肽釋放↑；●激動外周突觸前膜α2受體及其相鄰的咪唑啉受體，通過負反饋抑制NA釋放。&#

26、164;可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用及一定的鎮(zhèn)痛作用，能抑制胃腸道分泌和運動。,【臨床應用】較少單獨使用，與利尿劑合用有協(xié)同作用。常用于其他降壓藥無效的中、重度高血壓，對兼有潰瘍病的高血壓及腎性高血壓較為適宜?！静涣挤磻砍Ｒ娍诟?、嗜睡和便秘，其他有頭痛、眩暈、腮腺腫痛、鼻黏膜干燥、陽痿、抑郁、浮腫、體重增加和心動過緩等。合用利尿藥可減少水腫等水鈉潴留現(xiàn)象。突然停藥可引起交感神經(jīng)亢進的停藥綜合征，表現(xiàn)為血壓驟升、心悸、興奮、震顫、腹痛、出汗等

27、，再用可樂定或用酚妥拉明可取消上述反應，因此需要逐漸減量后再停藥。,（二）直接舒張血管藥 硝普鈉（sodium nitroprusside）可直接松弛小動脈和靜脈平滑肌，在血管內通過釋放NO而產(chǎn)生強大的舒張血管作用。口服不吸收，靜脈滴注后立即起效，維持1～3min。主要用于高血壓危象、難治性心衰及麻醉時控制性降壓。靜脈滴注可見惡心、嘔吐、出汗、頭痛、發(fā)熱、不安、肌肉痙攣等。,（三）神經(jīng)節(jié)阻滯藥——樟磺咪芬（timeth

28、aphan，阿方那特）及美卡拉明（mecamyhamine，美加明）作用快而強。因副交感神經(jīng)節(jié)同時被阻斷，不良反應多而嚴重，且易發(fā)生體位性低血壓和耐受性，目前已基本不用，僅偶爾用于高血壓危象、高血壓腦病等危急情況以及外科手術中的控制性降壓，以減少手術中出血。,（四）α1 受體阻滯藥哌唑嗪（prazosin）【體內過程】口服易吸收，首過效應較強。【藥理作用】可舒張小動脈和靜脈血管平滑肌，作用中等偏強，與甲基多巴相仿。降壓機

29、制:選擇性阻斷突觸后膜α1R，對α2R無影響，不引起反射性心率加快。【臨床應用】用于輕、中度高血壓及伴有腎功能障礙者，重度高血壓需合用利尿藥或β受體阻滯藥，也用于嗜鉻細胞瘤的治療。,【不良反應】有首劑現(xiàn)象（首次用藥的90min 內出現(xiàn)體位性低血壓、心悸、暈厥，意識消失），用藥數(shù)次后這種現(xiàn)象可消失。若首次劑量減為0.5mg，在臨睡前服用可避免其發(fā)生。其他不良反應有眩暈、疲乏、鼻塞、口干、尿頻、頭痛、嗜睡及胃腸道反應等，一般毋需停藥。

30、同類藥物還有特拉唑嗪（terazosin）、烏拉地爾（urapidil）等。特拉唑嗪還可以降低前列腺及膀胱出口平滑肌的緊張度，可用于良性前列腺肥大。,（五）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥——如利血平及胍乙啶通過抑制交感神經(jīng)末梢攝取NA和多巴胺，耗竭遞質而產(chǎn)生降壓作用。這類藥物不良反應多，目前已不單獨使用，僅作為一些傳統(tǒng)的抗高血壓藥復方制劑的成分之一。此外，該類藥物還是研究交感神經(jīng)活動的重要工具藥。,（六）鉀通道開放藥(potassi

31、um channel openers）又稱鉀通道激活藥（potassium channel activators）一類新型的血管擴張藥，主要有米諾地爾（minoxidil）、吡那地爾（pinacidil）、尼可地爾（nicorandil）等。通過激活血管平滑肌細胞膜鉀通道，K+外流增加，細胞膜超極化而產(chǎn)生平滑肌舒張作用。,,吡那地爾【藥理作用】擴張血管，作用強于哌唑嗪。降壓機制:系激活血管平滑肌細胞膜ATP敏感性鉀通道，

32、K+外流增加，細胞膜超極化而產(chǎn)生平滑肌舒張作用。另與降低細胞內鈣有關?！九R床應用】主要用于輕、中度高血壓。與利尿藥和β 受體阻滯藥合用可提高療效?！静涣挤磻恐饕獮樗c潴留及頭痛、嗜睡、乏力、心悸、心電圖T 波改變、體位性低血壓、顏面潮紅及多毛癥等。,（三）其他舒張血管藥吲達帕胺（indapamide）具有利尿作用與鈣通道阻滯作用。利尿強度與噻嗪類相似。對血管平滑肌的作用大于利尿作用，但不引起體位性低血壓、顏面潮紅和心動過速。

33、單獨服用對輕、中度原發(fā)性高血壓具有良好療效，也可與β受體阻滯藥聯(lián)合應用。不良反應有眩暈、頭痛、惡心、失眠等。高劑量時利尿作用增強，可致低血鉀。嚴重肝、腎功能不良者慎用。,,七、其他前列環(huán)素合成促進藥：沙克太寧腎素抑制藥：依那克寧、雷米克林5-HT受體阻斷藥：酮色林內皮素受體阻斷藥：波生坦,第三節(jié) 其他經(jīng)典抗高血壓藥物,,一、有效治療與終生治療　二、保護靶器官　三、平穩(wěn)降壓　四、聯(lián)合用藥,第四節(jié) 高血壓藥物治療的新概

34、念,應遵循以下原則：1．根據(jù)病情選擇用藥2．根據(jù)患者特點及合并癥選藥3．平穩(wěn)持續(xù)降壓4．聯(lián)合用藥5．長期用藥6．劑量個體化,輕度——應選擇作用比較溫和的降壓藥，如氫氯噻嗪、卡托普利、硝苯地平等中的一種或兩種合用。中度——采用兩藥聯(lián)用，如氫氯噻嗪合用β 受體阻滯藥、可樂定、哌唑嗪中的一種或三種藥聯(lián)用。重度——采用三藥聯(lián)用，如氫氯噻嗪+鈣離子阻滯藥+β 受體阻滯藥。療效不滿意時可改用或加用降壓作用較強的直接血管擴張藥、中樞

35、性降壓藥如胍乙啶等。高血壓危象——采用靜脈滴注或肌注快速起效的藥物，如硝普鈉。,伴有心力衰竭者宜用氫氯噻嗪、卡托普利、硝苯地平等；伴有腎功能不全者宜用卡托普利、硝苯地平、α 甲基多巴等；伴有心動過速者宜用美托洛爾等β 受體阻滯藥；伴有消化性潰瘍者，不要用利血平；伴有糖尿病及痛風者不宜用噻嗪類利尿藥；伴有支氣管哮喘者不宜用β受體阻滯藥。,高血壓病一旦確診，就應積極治療，力求將血壓控制在138/83mmHg（目標血壓）以下。藥

36、物宜從小劑量開始，逐步增加，達到效果后改用維持量，應避免降壓過快、過劇。血壓波動過大可增加靶器官的損害，更換藥物應逐步替代。,可從不同環(huán)節(jié)發(fā)揮協(xié)同降壓作用，又能相互減輕各自的不良反應，各藥用量也可相應減少。但聯(lián)合用藥時要注意各藥的作用特點，同類藥物不宜合用。,需要長期系統(tǒng)用藥甚至終生用藥，應提高患者對長期治療重要性的認識，堅持按醫(yī)囑用藥，即使血壓趨向正常也不能隨便停藥。,不同患者或同一患者在不同病程階段所需藥物和劑量不同。應堅持“最好療