第二十五章山東大學(xué)

1、第二十五章,妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病Gestational trophoblastic disease 山東大學(xué)第二醫(yī)院 王華麗,妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。╣estational trophoblastic disease,GTD）是一組來(lái)源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病，包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌（簡(jiǎn)稱絨癌）和少見(jiàn)的胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫

2、瘤gestational trophoblastic tumor,GTT）系指GTD中除葡萄胎以外的全部病變,第一節(jié) 葡萄胎,葡萄胎亦稱水泡狀胎塊(hydatidiform mole)，是因妊娠后胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生, 間質(zhì)高度水腫，形成大小不一的水泡，水泡間相連成串，形如葡萄而得名。分為完全性和部分性兩類，大多數(shù)為完全性葡萄胎。,病因,葡萄胎的真正發(fā)病原因不明流行病學(xué)：完全性葡萄胎與地域、種族、營(yíng)養(yǎng)、妊娠年齡等因素有關(guān)。缺乏Vi

3、tA、胡蘿卜素及低動(dòng)物脂肪飲食。部分性葡萄胎發(fā)病率低，與妊娠年齡和飲食無(wú)關(guān)，可能與口服避孕藥、月經(jīng)失調(diào)有關(guān)染色體及基因研究：完全性葡萄胎—空卵受精學(xué)說(shuō)，染色體核型為二倍體，染色體基因均為父系。部分性葡萄胎，核型一般為三倍體，常見(jiàn)的核型：69XXY或69XXX或69XYY，多余的一套染色體通常來(lái)自父方（一個(gè)正常單倍體卵子和兩個(gè)單倍體精子受精，或由一個(gè)正常單倍體卵子和一個(gè)雙倍體精子受精）。多余的父源性基因是造成滋養(yǎng)細(xì)胞增生的主要原因。,,

4、,,,病理（大體觀）,完全性葡萄胎： 葡萄樣水泡大小不一，直徑自數(shù)毫米至3cm，水泡壁薄、透亮、內(nèi)含粘液性液體，水泡間空隙充滿血液及凝血塊。無(wú)胎兒及附屬物。,,病理（大體觀）,部分性葡萄胎 部分絨毛水泡樣，仍保留部分正常絨毛，伴有或不伴有胚胎及胎兒組織，胎兒多已死亡，極少見(jiàn)足月活胎，也常伴發(fā)于遲緩或多發(fā)畸形,,完全性葡萄胎：①滋養(yǎng)細(xì)胞增生；②絨毛間質(zhì)水腫；③間質(zhì)內(nèi)無(wú)胎源性血管。 滋養(yǎng)細(xì)胞增生是重要的病理

5、特征。不少學(xué)者據(jù)此分級(jí)，以預(yù)測(cè)葡萄胎的預(yù)后。部分性葡萄胎：部分絨毛水腫，形態(tài)不規(guī)則，滋養(yǎng)細(xì)胞輕度增生，間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)含有有核紅細(xì)胞的胎源性血管?？梢?jiàn)胚胎及胎膜結(jié)構(gòu)。,病理（鏡下）,完全性和部分性葡萄胎形態(tài)學(xué)和核型比較,,,,病 理,卵巢黃素化囊腫：黃素化囊腫（luteinizing cyst）即卵泡膜黃素化囊腫(Thecalutein cyst)。由于滋養(yǎng)細(xì)胞顯著增生，產(chǎn)生大量絨毛膜促性腺激素(HCG)，刺激卵巢卵泡內(nèi)膜細(xì)胞，使之發(fā)生黃

6、素化而形成囊腫，稱為黃素化囊腫。,臨床表現(xiàn),完全性葡萄胎患者往往具有以下典型癥狀停經(jīng)后陰道流血：是最常見(jiàn)的癥狀子宮異常增大、變軟妊娠劇吐子癇前期-子癇征象：多發(fā)生于子宮異常增大者，癥狀重卵巢黃素化囊腫甲狀腺功能亢進(jìn)征象：可能與HCG的類TSH樣作用有關(guān)，T3、T4亦升高,臨床表現(xiàn),部分性葡萄胎 癥狀多不典型，程度輕于完全性葡萄胎，通常需刮宮后經(jīng)組織或遺傳學(xué)確診。,診 斷,根據(jù)停經(jīng)后不規(guī)則陰道流血，子宮異常增大、

7、變軟，子宮5個(gè)月妊娠大小時(shí)尚摸不到胎體，聽(tīng)不到胎心、無(wú)胎動(dòng)，應(yīng)疑診為葡萄胎。妊娠劇吐、孕28周前的子癇前期、雙側(cè)卵巢囊腫及甲亢征象，均支持診斷。若在陰道排出物中查見(jiàn)水泡狀組織，葡萄胎的診斷基本可以肯定。絨毛膜促性腺激素（HCG)測(cè)定超聲檢查（1）彩色超聲檢查（2）超聲多普勒探測(cè)胎心 正常妊娠7周后可聽(tīng)到胎心音,,,正常胎兒超聲影像,,,黃素囊腫,鑒別診斷,流產(chǎn)雙胎妊娠羊水過(guò)多,自然轉(zhuǎn)歸,完全性葡萄胎有局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危

8、險(xiǎn)葡萄胎惡變高危因素： β- HCG>100 000U/L； 子宮體明顯大于相應(yīng)孕周； 卵巢黃素化囊腫直徑>6cm； 年齡>40歲； 重復(fù)葡萄胎,持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病,葡萄胎清理宮腔后HCG的消退規(guī)律對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后極重要，清宮術(shù)后HCG穩(wěn)定下降。 平均在清宮后9周β-HCG降至正常水平，最長(zhǎng)不超過(guò)14周。葡萄胎完全排空后12周，HCG仍持續(xù)陽(yáng)性，稱為持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(Persistent t

9、rophoblastic disease)或持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（persistent trophoblastic tumor)。,處 理,清除宮腔內(nèi)容物(evacuation) 一般采用吸刮術(shù)。使用負(fù)壓吸引在輸液、配血準(zhǔn)備下，充分?jǐn)U張子宮頸管。盡量一次刮盡，可于一周后行第二次刮宮。刮出物送病理檢查。子宮切除術(shù)(hysterectomy)：有高危因素，年齡>40歲，無(wú)生育要求者。但不能預(yù)防子宮外轉(zhuǎn)移，不作為常規(guī)治療方法。黃

10、素化囊腫的處理(treatment of theca-lutein cyst)：在葡萄胎排出后2-4月可自行消退，不需處理，發(fā)生急性扭轉(zhuǎn)時(shí)則行囊腫穿刺，如扭轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng)出現(xiàn)壞死行患側(cè)附件切除。,處 理,預(yù)防性化療(prophylactic chemotherapy)：目前尚有爭(zhēng)議對(duì)具有高危因素和隨訪有困難的完全性葡萄胎患者，在清宮術(shù)后可給予預(yù)防性化療常選用MTX、5-FU、放線菌素-D單一藥物化療1療程。部分性葡萄胎不作預(yù)防性化療,

11、隨訪,葡萄胎清除后每周一次作HCG定量測(cè)定，直到降低至正常水平。隨后3個(gè)月內(nèi)仍每周復(fù)查一次，此后3個(gè)月每半月一次，然后每月一次持續(xù)半年，第2年起改為每半年一次，共隨訪2年。隨訪內(nèi)容除每次必須監(jiān)測(cè)HCG外，應(yīng)注意有無(wú)異常陰道流血、咳嗽，咯血及其他轉(zhuǎn)移灶癥狀，并作婦科檢查，盆腔超聲及胸片檢查。,第二節(jié) 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（PSTT)和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（ETT)。,

12、指葡萄胎組織侵入子宮肌層引起組織破壞，或并發(fā)子宮外轉(zhuǎn)移。侵蝕性葡萄胎繼發(fā)于葡萄胎，多數(shù)在葡萄胎清宮后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生。具有惡性腫瘤行為，但惡性程度不高，預(yù)后較好。,侵蝕性葡萄胎(invasive mole),絨毛膜癌（choriocarcinoma）,絨毛膜癌為一種高度惡性腫瘤，早期就可通過(guò)血運(yùn)轉(zhuǎn)移至全身。破壞組織及器官，引起出血壞死。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位依次為肺、陰道、腦及肝。絨癌50% 繼發(fā)于葡萄胎（多在胎塊清除后1年以上）。發(fā)生于流產(chǎn)或足

13、月分娩后各占25%。少數(shù)發(fā)生于異位妊娠后。,胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor ,PSTT）是指來(lái)源于胎盤種植部位的一種特殊類型的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，來(lái)源于種植部位中間型滋養(yǎng)細(xì)胞。臨床少見(jiàn)。多數(shù)不發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好。有10%-15%的病例高度惡性，伴廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。,上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioid trophoblastic

14、tumor ,ETT）是一種獨(dú)特而罕見(jiàn)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。腫瘤來(lái)源于絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞。較絨癌侵襲力低，更接近PSTT的生物學(xué)行為。,病理,侵蝕性葡萄胎 *葡萄胎組織侵入子宮肌層或其他組織。 *巨檢可見(jiàn)子宮肌壁內(nèi)有水泡狀組織或血塊。病 灶接近子宮漿膜層，子宮表面紫藍(lán)色結(jié)節(jié)。 *鏡檢：子宮肌層內(nèi)查見(jiàn)絨毛結(jié)構(gòu)，滋養(yǎng)細(xì)胞增生、分化不良伴出血壞死。,侵蝕性葡萄胎(invasive mole),,多數(shù)原發(fā)于子

15、宮，腫瘤位于子宮肌層內(nèi)，也可突向?qū)m腔或穿破漿膜。病灶單個(gè)或多個(gè)，與周圍組織界限清楚，質(zhì)地軟而脆，呈海綿狀，暗紅色，伴出血壞死。鏡檢：在出血的背景上有片狀交替排列的滋養(yǎng)細(xì)胞。滋養(yǎng)細(xì)胞高度增生，并廣泛侵入子宮肌層和破壞血管，造成出血壞死，但不形成絨毛或水泡狀結(jié)構(gòu)。據(jù)此可與侵蝕性葡萄胎鑒別。,絨毛膜癌（choriocarcinoma）,,胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（PSTT）,子宮可呈局限性增大，肌層內(nèi)有大小不一的結(jié)節(jié)，病灶也可突向?qū)m腔或漿膜層，

16、腫瘤切面呈黃褐色或黃色，呈實(shí)質(zhì)性，有時(shí)見(jiàn)局限性出血壞死。鏡檢：腫瘤由中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成，無(wú)絨毛結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞呈圓形、多角形或梭形，胞質(zhì)豐富。腫瘤細(xì)胞呈索狀或片狀侵入子宮肌纖維之間，使平滑肌呈束狀分開(kāi)，僅有灶性出血壞死。單個(gè)核中間型滋養(yǎng)細(xì)胞穿過(guò)并代替動(dòng)脈壁，血管壁出現(xiàn)纖維素樣壞死。腫瘤細(xì)胞分泌HPL和低水平的HCG.HPL是其敏感的腫瘤標(biāo)志物。腫瘤生物學(xué)行為可為良性、潛在惡性和惡性。,,PSTT,上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（ETT),表現(xiàn)為孤立

17、的出血性、實(shí)性或囊性病灶。位于宮底或子宮下部或子宮內(nèi)。鏡檢：腫瘤由形態(tài)相對(duì)一致的、成巢和實(shí)性片狀的絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成。典型病變?yōu)樽甜B(yǎng)細(xì)胞島由廣泛壞死包繞，并有透明變性基質(zhì)，形成特征性地圖樣形態(tài)。,臨床分期,高危因素：HCG>=1x105IU/ml;病程>=6月,預(yù)后因素評(píng)分表,診斷,1.病史 葡萄胎清宮后或流產(chǎn)、分娩、異位妊娠后出現(xiàn)陰道流血、轉(zhuǎn)移灶及其相應(yīng)癥狀及體征，考慮此病可能。繼發(fā)于葡萄胎1年以上發(fā)病者一般為

18、絨癌，半年以內(nèi)發(fā)病者多為侵蝕性葡萄胎。間隔時(shí)間越長(zhǎng)，絨癌可能性越大。繼發(fā)于流產(chǎn)、分娩、異位妊娠者為絨癌。2.臨床表現(xiàn)3.輔助檢查,臨床表現(xiàn),無(wú)轉(zhuǎn)移性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤轉(zhuǎn)移性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤PSTTETT,無(wú)轉(zhuǎn)移性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,大多數(shù)為繼發(fā)于葡萄胎后的侵蝕性葡萄胎或絨癌，僅少數(shù)為繼發(fā)于流產(chǎn)、早產(chǎn)或足月產(chǎn)后的絨癌。陰道流血 葡萄胎清宮、流產(chǎn)或分娩后，不規(guī)則的陰道流血子宮復(fù)舊不全或不均勻增大卵巢黃素化囊腫腹痛 一般無(wú)腹痛，

19、如病灶穿破子宮漿膜層、子宮病灶壞死繼發(fā)感染、黃素化囊腫發(fā)生扭轉(zhuǎn)或破裂假孕癥狀,轉(zhuǎn)移性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,大多數(shù)為絨癌，尤其是繼發(fā)于非葡萄胎妊娠后的絨癌。主要經(jīng)血行播散。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肺，其次是陰道、盆腔、肝和腦。由于滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)特點(diǎn)之一是侵蝕血管，所以各轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)的共同特點(diǎn)是局部出血。 可同時(shí)出現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶癥狀，也有患者原發(fā)灶消失，僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移灶癥狀。,,轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移 胸痛、咳嗽、咯血及呼吸困難陰

20、道轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移灶位于陰道前壁，呈紫藍(lán)色結(jié)節(jié)，破潰時(shí)引起不規(guī)則陰道流血肝轉(zhuǎn)移 不良預(yù)后因素 上腹部或肝區(qū)疼痛 腦轉(zhuǎn)移 預(yù)后兇險(xiǎn)，為死亡的主要原因 其他轉(zhuǎn)移 脾、腎、膀胱、消化道、骨,PSTT,多見(jiàn)于生育年齡婦女，繼發(fā)于足月產(chǎn)、流產(chǎn)和葡萄胎后，或與妊娠同時(shí)存在。表現(xiàn)為停經(jīng)后不規(guī)則陰道流血或月經(jīng)過(guò)多，子宮呈均勻或不規(guī)則增大。少數(shù)病例發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移多數(shù)預(yù)后良好，少數(shù)易轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。,ETT,多見(jiàn)于生育年齡的婦女多伴有流產(chǎn)、足月妊娠

21、、葡萄胎及絨癌病史。常有陰道不規(guī)則流血，部分患者伴有下腹部疼痛，少數(shù)病例以轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。,輔助檢查,血β-HCG測(cè)定 PSTT或ETT患者血HCG測(cè)定多為陰性或僅輕度升高超聲檢查 局限性或彌漫性肌層改變，內(nèi)部不規(guī)則低回聲或無(wú)回聲區(qū)。彩超示低阻力型血流信號(hào)。胸部X線檢查 肺轉(zhuǎn)移典型表現(xiàn)為棉球狀或團(tuán)塊狀陰影。CT和MRI CT對(duì)診斷肺部較小病灶和腦、肝等部位的轉(zhuǎn)移灶有較高的價(jià)值。MRI用于腦和盆腔轉(zhuǎn)移灶的診斷。,組織學(xué)

22、診斷,妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的確診依靠組織學(xué)檢查，可通過(guò)刮宮標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)診斷，但確切診斷需要根據(jù)手術(shù)切除的子宮標(biāo)本。在子宮肌層內(nèi)或轉(zhuǎn)移灶中查見(jiàn)絨毛或退化的絨毛陰影，診斷侵蝕性葡萄胎僅見(jiàn)成片的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)及出血壞死而未見(jiàn)絨毛結(jié)構(gòu)，為絨癌。PSTT和ETT組織學(xué)均為中間型滋養(yǎng)細(xì)胞。但ETT細(xì)胞比PSTT細(xì)胞小，而比細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞大。PSTT和大部分ETTHPL免疫組化陽(yáng)性，ETT上皮細(xì)胞性標(biāo)志免疫組化陽(yáng)性。,鑒別診斷 表 2

23、5-4 侵蝕性葡萄胎、 絨癌與其他疾病的鑒別,處 理,侵蝕性葡萄胎和絨癌治療原則以化療為主，手術(shù)和放療為輔。,化 療,用藥原則：Ⅰ期通常用單藥治療:5-FU; KSM;MTX/CFⅡ-Ⅲ期宜用聯(lián)合化療； 5-FU+KSM 5-FU 26-28mg/(kg.d)ivdrip X 8d KSM 6μg/(kg.d)ivdrip X 8d IV期或耐藥患者則用強(qiáng)力聯(lián)合化療EMA-CO方案，完全緩解率高，副反應(yīng)少。,化

24、療,療效評(píng)判 每療程結(jié)束，每周檢查血β-HCG，結(jié)合婦科查體、超聲、胸片、CT檢查。在每一療程化療結(jié)束后18日內(nèi)，血β-HCG下降至少一個(gè)對(duì)數(shù)為有效。毒副反應(yīng)防治：化療主要毒副反應(yīng)有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害和脫發(fā)。化療前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能。停藥指征：化療需持續(xù)到癥狀、體征消失，HCG每周測(cè)定一次，連續(xù)3次在正常范圍，再鞏固2~3個(gè)療程方可停藥。隨訪5年無(wú)復(fù)發(fā)者為治愈。,手 術(shù),作為輔助治療，控制并發(fā)癥，消除耐藥病灶

25、，減少腫瘤負(fù)荷以減少化療療程。子宮切除術(shù)。生育期婦女可保留一側(cè)或雙側(cè)附件。有生育要求，子宮耐藥病灶為單個(gè)，且血HCG水平不高，子宮外轉(zhuǎn)移已控制，可行病灶切除。子宮外局部病灶切除術(shù) 若子宮外耐藥或復(fù)發(fā)病灶較局限，可在化療同時(shí)行局部病灶切除。,放射治療,主要用于肝、腦轉(zhuǎn)移和肺部耐藥病灶的治療。,耐藥及復(fù)發(fā)的治療,耐藥性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤指經(jīng)2-3個(gè)療程化療后HCG未呈對(duì)數(shù)下降或呈平臺(tái)狀，甚至升高，或影像學(xué)檢查示腫瘤病灶未縮小，反而增大甚至出

26、現(xiàn)新病灶。滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤復(fù)發(fā)指經(jīng)治療達(dá)臨床治愈3個(gè)月后出現(xiàn)HCG升高或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新病灶。高危滋養(yǎng)細(xì)胞患者約有20%可出現(xiàn)耐藥或復(fù)發(fā)。選擇二線化療藥物。化療方案有PVB,BEP,VIP?；熗瑫r(shí)輔以手術(shù)治療和放療可提高治愈率。,PSTT治療,手術(shù)：首選治療方法.手術(shù)范圍為全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)?；煟簩?duì)高危患者術(shù)后給予輔助性化療，無(wú)高危因素者不主張輔助性化療。EMA-CO方案聯(lián)合化療 高危因素 腫瘤細(xì)胞核分裂相〉5/1

27、0HP;據(jù)前次妊娠時(shí)間〉2年；有子宮外轉(zhuǎn)移病灶。對(duì)保留生育功能的年輕低危患者，可采用銳性刮匙反復(fù)刮宮，清除宮內(nèi)全部病灶后，進(jìn)行化療。應(yīng)嚴(yán)密隨訪，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)手術(shù)。,ETT治療,ETT與PSTT一樣對(duì)化療的敏感性較差。治療方法主要為子宮切除術(shù)和/或肺部病灶切除。,隨 訪,治療結(jié)束后應(yīng)嚴(yán)密隨訪第一年：每月隨訪一次第二年：每3月隨訪一次x2年第四年：每年一次X2年隨訪內(nèi)容同葡萄胎，HCG正常后一年內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格避孕。,知識(shí)要點(diǎn),完全性