哮喘年制

1、1.掌握本病的定義、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、并發(fā)癥2.掌握本病急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及緩解期的防治方法3.熟悉本病的病因及發(fā)病機(jī)理,目的和要求,講授主要內(nèi)容,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,流行病學(xué),全球約有1.6億患者；各國患病率1%~18%不等。歐美發(fā)達(dá)國家7%~8%。發(fā)達(dá)國家高于發(fā)展中國家，城市高于農(nóng)村，男女比例基本相等，40%有家族

2、史。一般兒童>成人，超過50％于12歲前發(fā)病。每年死亡人數(shù)約25萬，醫(yī)療負(fù)擔(dān)占全球1％。我國患病率1%~4%，西藏最低，華南最高，兒童約4％；現(xiàn)病患者約2千萬。,概 述,由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納,貝多芬1770-1827,鄧麗君（1953年1月29日－1995年5月8日），生于臺灣省云林縣褒忠鄉(xiāng)田洋村，祖籍為河北邯鄲大名縣鄧臺村。,柯受良1953年 出生于浙江寧波，1956年僅3歲的柯受良隨父母到臺灣。14歲時，

3、他愛上摩托車，以駕車游玩為樂趣。16歲時，他成為一名電影特技演員，從此開始了他的飛人生涯……2003年12月9日凌晨4時被送入醫(yī)院延至早上8時，宣告不治，經(jīng)醫(yī)生診斷，死因是哮喘病發(fā)作，未能及時醫(yī)治所致。,定 義,是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組份（cellular elements）參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，

4、并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和/或清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。,病 因,受遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響。1、遺傳：多基因遺傳；遺傳度約70%~80%，約2/3的患者有家族史。2、環(huán)境因素—激發(fā)因素。,特異性和非特異性吸入物：如塵螨、花粉、真菌、動物毛屑、 昆蟲蛋白（蟑螂）、 SO2、化學(xué)性氣味等。感染∶如病毒、細(xì)菌、寄生蟲等食物∶如魚、蝦、蟹、蛋、牛奶藥物：主要

5、有解熱鎮(zhèn)痛藥（如阿司匹林）、β受體阻滯劑（如心得安）、含碘造影劑。,環(huán)境因素,其 他,運(yùn)動：運(yùn)動性哮喘胃食管反流：鼻及鼻竇病變：心理因素：妊娠：氣候,主要發(fā)病機(jī)制,變態(tài)反應(yīng)氣道慢性炎癥神經(jīng)機(jī)制——?dú)獾栏叻磻?yīng)性,,免疫學(xué)機(jī)制,一、變態(tài)反應(yīng),速發(fā)型哮喘反應(yīng)（IAR: immediate asthmatic reaction）遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（LAR: late asthmatic reaction ）雙相型哮喘反應(yīng)

6、（DAR: diphase asthmatic reaction ）,速發(fā)型哮喘反應(yīng)（IAR）,在吸入變應(yīng)原的同時立即發(fā)生反應(yīng)，15~30分鐘達(dá)高峰，2小時后逐漸恢復(fù)正常。介導(dǎo)IAR的主要細(xì)胞是肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞。變應(yīng)原→機(jī)體→APC攝取→傳遞信息T細(xì)胞→Th2分化→ Th2型細(xì)胞因子分泌→介導(dǎo)B細(xì)胞合成→特異性IgE→與效應(yīng)細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合,速發(fā)型哮喘反應(yīng)（IAR）,變應(yīng)原→再次進(jìn)入機(jī)體→Ag-FcεR1-IgE→效應(yīng)

7、細(xì)胞合成并釋放炎癥介質(zhì)（組胺）→平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增加、炎性細(xì)胞浸潤 介質(zhì),,,遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（LAR）,約6小時左右開始，持續(xù)時間長，可達(dá)數(shù)天，臨床癥狀重，肺功能損害嚴(yán)重。機(jī)制：變應(yīng)原→機(jī)體→…→特異性IgE→sIgE與FcεR2結(jié)合→產(chǎn)生介質(zhì)（白三烯）→ 慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng),雙相型哮喘反應(yīng)（DAR）,IAR+LAR,二、氣道慢性炎

8、癥,炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子間的相互作用,1、炎癥細(xì)胞（包括一些結(jié)構(gòu)細(xì)胞）,嗜堿性粒細(xì)胞/肥大細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞T細(xì)胞（Th1/Th2; Treg/Th17）中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞,2、炎癥介質(zhì),快速釋放性介質(zhì)：組胺、嗜酸性粒細(xì)胞 趨化因子（ECF-A）、中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF-A）繼發(fā)產(chǎn)生性（緩慢釋放性）介質(zhì)： LTs（白三烯）、 PGs（前列腺素）、PAF（血小板活

9、化因子）、TX（血栓素）、嗜酸性粒細(xì)胞胞漿蛋白,3、細(xì)胞因子,內(nèi)皮素1（ET-1）生長因子：TGF- β、bFGF粘附分子（adhesion molecules, AMs）白細(xì)胞介素：IL- 4,5,12,13 …,炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子間的相互作用,三、神經(jīng)機(jī)制,膽堿能神經(jīng)：M1、M3功能亢進(jìn)，M2功能低下。腎上腺素能神經(jīng)：β腎上腺素能神經(jīng)受體尤其是β2受體功能低下。α受體功能增強(qiáng)。NANC（非腎上腺素能非膽堿能）神經(jīng)

10、： 舒張介質(zhì)(如NO)減少，收縮介質(zhì)（如P物質(zhì)）增加 P物質(zhì)受體功能增強(qiáng)、VIP（血管活性肽）受體功能不足,氣道高反應(yīng)性（airway hyperresponsiveness, AHR）,概念：氣道對各種刺激出現(xiàn)過強(qiáng)或過早的收縮反應(yīng)。氣道炎癥是AHR的重要基礎(chǔ)。AHR為哮喘患者的共同病理生理特征，但AHR并非都是哮喘。有家族傾向，受遺傳因素的影響。長期吸煙、病毒感染、COPD、吸入臭氧等。,粘液分泌過多,嗜酸性細(xì)

11、胞,肥大細(xì)胞,抗原,Th2 細(xì)胞,,,血管擴(kuò)張新血管形成,血漿滲出水腫形成,,中性粒細(xì)胞,粘 液 栓,,,巨噬細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞,平滑肌收縮肥大 / 增生,,,膽堿能反射,上皮脫落,,,,,,上皮纖維化,感覺神經(jīng)激活,,,,,,,,,,神經(jīng)激活,哮喘的現(xiàn)代觀點(diǎn),病 理,大體：支氣管壁增厚、粘膜腫脹充血、粘液栓形成。鏡下：（1）氣道上皮下肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤。（2）粘膜下組織水腫、

12、纖毛上皮剝離，杯狀細(xì)胞增殖，分泌物增多。（3）晚期：平滑肌增厚，上皮下纖維化，致氣道重構(gòu)。,哮喘病人,正常人,氣道炎癥,充血 腫脹 狹窄,支氣管－肺組織HE染色,臨床表現(xiàn),癥狀：反復(fù)發(fā)作性的喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽常在夜間和/或清晨發(fā)作或加劇多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。,體 征,發(fā)作時在雙肺可聞及散在彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。在輕度（包括CVA）或非常嚴(yán)重的哮喘，哮鳴音可無。嚴(yán)重發(fā)作者可有心率

13、增快、奇脈、矛盾呼吸運(yùn)動、發(fā)紺。,實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)一般無明顯變化合并細(xì)菌感染時可有中性粒細(xì)胞增高過敏反應(yīng)嚴(yán)重時嗜酸粒細(xì)胞增多,實(shí)驗(yàn)室檢查,痰液檢查：涂片可見較多嗜酸性粒細(xì)胞、尖棱結(jié)晶、粘液栓、透明哮喘珠；ECP……,實(shí)驗(yàn)室檢查,肺功能測定：阻塞性通氣功能：發(fā)作時呼氣流速指標(biāo)下降：FEV1、FEV1/FVC%、PEF。殘氣增加,肺功能,舒張試驗(yàn)陽性：FEV1增加≥12%，且絕對增加值>200ml；PEF增加60L

14、/min或≥20%。支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性：FEV1或PEF下降≥20%。日內(nèi)PEF變異率≥20%。,實(shí)驗(yàn)室檢查,胸部X線緩解期無明顯異常發(fā)作期呈過度充氣狀態(tài),實(shí)驗(yàn)室檢查,血?dú)夥治觯旱脱跹YPaCO2增高或降低酸堿平衡失調(diào)電解質(zhì)紊亂,實(shí)驗(yàn)室檢查,特異性變應(yīng)原檢測體外實(shí)驗(yàn)：sIgE檢測體內(nèi)實(shí)驗(yàn)激發(fā)試驗(yàn)皮試：SPT,診斷標(biāo)準(zhǔn),1、反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道

15、感染、運(yùn)動等有關(guān)。2、發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。3、上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。4、除外其它疾病所引起的喘息、氣急、胸悶或咳嗽。5、臨床表現(xiàn)不典型者應(yīng)至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性：,診斷標(biāo)準(zhǔn) (續(xù)),（1）支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)陽性。（2）支氣管舒張試驗(yàn)陽性。（3）最大呼氣流量（PEF）日變異率或晝夜變異率≥20%。符合1-4或4、5兩項(xiàng)者，可以診斷。,1、支氣管哮喘與左心

16、功能不全性呼吸困難（“心原性哮喘”）,鑒別診斷,鑒別診斷,2、喘息型慢性支氣管炎：實(shí)質(zhì)是慢支合并哮喘。3、上氣道阻塞：肺癌等4、變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤5、COPD,分期,急性發(fā)作期 Exacerbation：是指喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀加劇，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為特征，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當(dāng)?shù)人?。其程度輕重不一，病情加重可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)危及生命。體檢時多可在雙肺聞及散在

17、或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音并伴呼氣相延長，肺功能測定呈阻塞性通氣功能障礙。,慢性持續(xù)期 Persistent：是指在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，每周均不同頻度和/或不同程度地出現(xiàn)癥狀。緩解期Catabasis：系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療，癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持4周以上。,病情評價,——未治療前病情嚴(yán)重程度的分級,未治療前病情嚴(yán)重程度的分級,哮喘急性發(fā)作時病情嚴(yán)重程度的分級,并發(fā)癥,1、氣胸、縱隔氣腫2、肺不張3

18、、慢支、肺氣腫、肺心病4、支氣管擴(kuò)張癥5、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化,治 療,治 療 目 標(biāo),有效控制哮喘癥狀至最輕，乃至無任何癥狀，包括夜間無癥狀。防止哮喘加重，使哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少，甚至不發(fā)作。避免所用藥物的不良反應(yīng)。保持正常活動的能力。盡可能使肺功能維持在接近正常水平。防止不可逆氣流受限。防止哮喘死亡，降低病死率。,哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn),1．最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀2．哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少

19、3．無需因哮喘而急診4．最少（或最好不）按需使用β2受體激動劑5．沒有活動(包括運(yùn)動)限制6．PEF晝夜變異率<20％7．PEF正?；蚪咏?．最少或沒有藥物不良反應(yīng),治療原則,脫離變應(yīng)原藥物治療,非急性發(fā)作期哮喘患者的階梯式治療 Treatment Steps for Achieving Control,哮喘急性發(fā)作期治療方案,哮喘輕中度急性發(fā)作的治療,按需吸入β2受體激動劑：在發(fā)作的第1小時內(nèi)，每15～20分

20、鐘吸入1次。氨茶堿：口服或以0.6～0.8mg/kg/h，靜滴；維持血藥濃度 6-15mg/L?？鼓憠A藥：溴化異丙托平吸入，與β2受體激動劑聯(lián)合有協(xié)同作用。皮質(zhì)激素：潑尼松30mg/d，分2～3次口服。氧療,哮喘重度或危重發(fā)作的治療,規(guī)則吸入或持續(xù)霧化SABA；靜脈滴注氨茶堿；規(guī)則吸入或持續(xù)霧化抗膽堿藥，最好與SABA聯(lián)合應(yīng)用；靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；氧療或輔助機(jī)械通氣；補(bǔ)液糾正電解質(zhì)紊亂維持酸堿平衡抗感染預(yù)防并及

21、時處理并發(fā)癥,常用藥物及其進(jìn)展,糖皮質(zhì)激素β2受體興奮劑茶堿類抗膽堿藥物非皮質(zhì)激素類抗炎藥抗組織胺藥其他,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,抗炎作用抑制循環(huán)中炎癥細(xì)胞到氣道炎癥部位的聚集抑制炎癥細(xì)胞和氣道固有細(xì)胞的增殖、激活阻斷炎癥細(xì)胞間的協(xié)同作用，即切斷細(xì)胞因子及其形成的網(wǎng)絡(luò)抗過敏作用能使血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，尤其是T淋巴細(xì)胞,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生B淋巴細(xì)胞刺激因子，使IgE形成減少?？山档蜌獾谰奘杉?xì)胞數(shù)

22、量，上調(diào)氣道平滑肌β受體功能，提高β受體激動劑的作用。減低LAR及BHR,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥,1、全身應(yīng)用的指征哮喘重癥發(fā)作；慢性頑固性哮喘發(fā)作伴夜間加重，PEF值低于預(yù)計值60%；哮喘急性發(fā)作足量支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)用后未能終止時；急性發(fā)作誘發(fā)呼吸衰竭；合并急性呼吸道感染；長期應(yīng)用皮質(zhì)激素已呈依賴者。,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥,2、吸入應(yīng)用的指征全身應(yīng)用后病情穩(wěn)定，可逐漸減量并過度到吸入療法；成人輕度、中度發(fā)作，尤其夜間加重超過

23、1月以上時；青春發(fā)育期前及兒童哮喘，應(yīng)及早應(yīng)用，以期進(jìn)入青春期后終止發(fā)作；哮喘合并妊娠、糖尿病、高血壓、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松癥等。,皮質(zhì)激素的副作用,全身應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)功能減退、水鈉潴留、高血壓、糖尿病、消化道潰瘍甚至穿孔、骨質(zhì)疏松甚至病理性骨折、生長抑制、免疫功能受損、易感染等。吸入應(yīng)用口腔潰瘍、聲音嘶啞,常用皮質(zhì)激素,吸入氣霧劑干粉吸入劑溶液口服一般使用半衰期較短者，如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍等。靜脈琥

24、珀酸氫化可的松、甲基潑尼松龍等。,常用吸入激素劑量及換算關(guān)系,茶堿類藥物的藥理作用,抑制磷酸二酯酶，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP水平；拮抗腺苷受體增加兒茶酚胺分泌抑制炎癥介質(zhì)對離子通道的作用：抑制鈣內(nèi)流誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡等免疫調(diào)節(jié)作用；抑制LAR；其他：增加隔肌張力，減輕膈肌及其他呼吸肌的疲勞等。,臨床藥理作用,舒張支氣管平滑肌興奮呼吸中樞和呼吸肌強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動脈低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,茶堿的臨床應(yīng)用指

25、征,哮喘急性發(fā)作慢性反復(fù)發(fā)作性哮喘茶堿可用于慢性癥狀性哮喘的治療，特別是有以下3個指征之一者：（1）對于使用吸入皮質(zhì)類固醇有困難者，如學(xué)齡前兒童；（2）患者更愿接受口服治療者；（3）常規(guī)皮質(zhì)類固醇吸入不能控制癥狀而需附加用藥者。,常用茶堿,口服氨茶堿控/緩釋型茶堿靜脈安全、有效血藥濃度6-15mg/L多索茶堿雙羥丙茶堿（喘定）,β2受體激動劑的作用,β2激動劑可舒張氣道平滑肌，增加粘液纖毛清除功能，降低血管通透性，調(diào)節(jié)肥

26、大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞介質(zhì)的釋放。,β2受體激動劑的分類,近年來推薦聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑治療哮喘,β2受體激動劑的應(yīng)用,吸入短效：Salbutamol, Terbutalin用于治療輕度哮喘急性發(fā)作，或預(yù)防運(yùn)動性哮喘有氣霧劑、干粉劑、溶液三種。長效：Salmeterol, Formoterol適用于防治夜間和清晨哮喘發(fā)作和加劇者口服注射,抗膽堿藥的作用,可阻斷迷走神經(jīng)節(jié)后傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣

27、管?？煞乐挝氪碳の镆鸬姆瓷湫灾夤苁湛s。其擴(kuò)張支氣管的作用較β2激動劑弱，起效也較緩慢，但不良反應(yīng)很少。可與β2激動劑聯(lián)合吸入治療，使支氣管舒張作用增強(qiáng)并持久。,抗膽堿藥的應(yīng)用,某些哮喘患者應(yīng)用較大劑量β2激動劑不良反應(yīng)明顯，可換用此類藥物，尤其適用于夜間哮喘及痰多的哮喘患者。,抗膽堿藥物,吸入劑溴化異丙托品溴化氧托品溴化泰烏托品噻托溴氨霧化劑溴化異丙托品噻托溴氨,其他抗炎藥（一）,色甘酸鈉、尼多酸鈉是一種非皮

28、質(zhì)激素類抗炎制劑，可抑制IgE誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，對其他炎癥細(xì)胞釋放介質(zhì)也有選擇性抑制作用。用于預(yù)防哮喘發(fā)作，包括預(yù)防由于運(yùn)動、吸入冷空氣、CO2引起的急性氣道收縮，尤其適用于季節(jié)性哮喘發(fā)作的預(yù)防。,其他抗炎藥（二）,白三烯受體拮抗劑扎魯司特（安可來）：20mg,bid孟魯司特（順爾寧）：10mg, qd異丁司特：10mg, bid,抗組胺藥,阻斷H1受體，抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)。曲尼斯特、酮替酚、（地）氯雷他定、（左）

29、西替利嗪等。氮卓斯丁氣霧劑,特異性免疫療法Allergen Specific Immunotherapy, SIT,也稱變應(yīng)原免疫治療（Allergen immunotherapy, AIT）或脫敏療法（Desensitization）,就是采用患者對某種過敏的變應(yīng)原提取物，通過小劑量反復(fù)注射，最后達(dá)到對該變應(yīng)原耐受的一種針對病因的治療方法。,SIT,1997年WHO和國際過敏、哮喘和免疫學(xué)會于瑞士日內(nèi)瓦發(fā)布了“免疫治療指南”?？隙?/p>

30、了SIT在過敏性哮喘、鼻炎和皮炎等方面治療的地位和作用。指出SIT是目前臨床上唯一針對過敏性疾病的病因進(jìn)行治療的方法，并將變應(yīng)原提取物（Allergen Extract,AE）更名為變應(yīng)原疫苗（Allergen Vaccine,AV），為了提高療效和安全性，還提出必需使用標(biāo)準(zhǔn)化AV。,SIT,目前主要是對花粉或塵螨過敏者采用相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化過敏原疫苗作減敏治療以緩解哮喘發(fā)作。其它過敏原尚無標(biāo)準(zhǔn)化疫苗。,哮喘患者的教育（1）,相信通過長期、適