zcz化療常見(jiàn)毒副反應(yīng)及處理

1、化療毒副反應(yīng)及處理,呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廣州呼吸疾病研究周承志,脫發(fā),肝臟損害,胃腸道反應(yīng),局部刺激,呼吸系統(tǒng)損害,心臟毒性,泌尿系統(tǒng)損害,骨髓抑制,過(guò)敏反應(yīng),皮膚損害,(一)近期毒性,4.常見(jiàn)毒性,神經(jīng)系統(tǒng)損害,WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),,（二）遠(yuǎn)期毒性 1.對(duì)生育能力的影響 男性睪丸萎縮、精子減少； 女性卵巢功能受損、子宮內(nèi)膜增生減低 胎兒畸形2.致癌性 第二原

2、發(fā)腫瘤中以惡性淋巴瘤和白血病多見(jiàn) 白血病發(fā)生在化療后2年左右，實(shí)體癌多發(fā)生在10左右 3.生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,一、骨髓抑制的分度,正常 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ白細(xì)胞 >4.0 3.9-3.0 2.9-2.0 1.9-1.0 2.0 1.9-1.5 1.4-1.0 0.9-0.5 100

3、99-75 74-50 49-25 11.0 10.9-9.5 9.4-8.0 7.9-6.5 <6.5,,,,骨髓抑制的處理,白細(xì)胞抑制白細(xì)胞下降多開(kāi)始于停藥后一周左右,至10日左右達(dá)到最低點(diǎn),在低水平維持2-3日,即開(kāi)始回升,15-20日后恢復(fù)正常一般I度和II度的白細(xì)胞抑制不需要處理,多可自然恢復(fù),,III-IV度白細(xì)胞抑制需要積極處理G-csf隔離保護(hù)預(yù)

4、防性抗感染如確定合并感染，應(yīng)積極抗感染治療,G-csf的用法,治療性用藥:白細(xì)胞總數(shù)下降到2000以下或中性粒下降到1000以下時(shí)開(kāi)始應(yīng)用劑量:5-7ug/kg時(shí)間:一般應(yīng)用到白細(xì)胞總數(shù)回升到10000以上,或中性達(dá)到1000時(shí)方可停藥,G-csf的用法,預(yù)防性用藥:如果患者上療程化療出現(xiàn)IV度骨髓抑制,為使下療程順利進(jìn)行,可以預(yù)防應(yīng)用劑量: 3-5ug/kg時(shí)間:多于化療結(jié)束48小時(shí)開(kāi)始用藥,需用到患者安全度過(guò)白細(xì)

5、胞的最低點(diǎn)而開(kāi)始回升后,G-csf的用法,應(yīng)用技巧:儲(chǔ)備峰，恢復(fù)峰應(yīng)用G-csf后,白細(xì)胞變化會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)峰釋放峰標(biāo)志著骨髓有一定的儲(chǔ)備,第二個(gè)峰才代表骨髓的恢復(fù)應(yīng)用G-csf并不能阻止白細(xì)胞繼續(xù)下降,但應(yīng)用后最低點(diǎn)白細(xì)胞比不用時(shí)高,更容易度過(guò)危險(xiǎn),抗生素的應(yīng)用原則,III度時(shí),若無(wú)發(fā)熱,不需要應(yīng)用抗生素III度時(shí),若有發(fā)熱,應(yīng)該預(yù)防應(yīng)用抗生素IV度時(shí),無(wú)論是否有發(fā)熱,均應(yīng)該應(yīng)用抗生素,,尋找隱匿的感染灶陰道拭子咽拭子血、

6、尿、痰培養(yǎng)胸片B超,血小板抑制,血小板下降比白細(xì)胞晚,但回升非?？炷壳皼](méi)有非常好的藥物治療（IL-11，TPO）I度和II度的血小板抑制不需處理III度和IV度需積極處理,III度血小板抑制的處理,臥床,可入廁，防治便秘停止刷牙,每天用漱口水漱口停止食用較硬的食物不許摳鼻子如果沒(méi)有出血傾向不需要輸血小板如果有出血傾向,需要輸血小板,IV度血小板抑制的處理,絕對(duì)臥床停止刷牙,每天用漱口水漱口停止食固體水果停止食用

7、較硬的食物停止為患者洗頭不許摳鼻子無(wú)論有無(wú)出血傾向均需要輸血小板,輸血小板的方法,首次輸1-2單位以后隔日1單位直至血小板回升到50000以上,注意事項(xiàng),血小板下降到IV度時(shí),易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)自發(fā)性出血血小板回升到25000-50000時(shí), 仍然有發(fā)生出血機(jī)會(huì),二、惡心、嘔吐的處理,惡心、嘔吐是最常見(jiàn)的化療反應(yīng)之一控制化療導(dǎo)致的惡心和嘔吐非常重要初次化療的惡心和嘔吐的控制非常重要,直接關(guān)系到以后化療反應(yīng)的輕重一般晚上

8、的嘔吐較白天輕,CINV的發(fā)病機(jī)制,藥物等刺激胃腸道，尤其是嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)5-HT，5-HT與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)，由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入嘔吐中樞而導(dǎo)致嘔吐；藥物等及其代謝產(chǎn)物直接刺激延髓的化學(xué)感受器 (CTZ) ，進(jìn)而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐；感覺(jué)、精神因子直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐，此類(lèi)多見(jiàn)于先期性CINV。,CINV的分類(lèi),1.急性嘔吐： 用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，一般用藥后5-6小時(shí)最高峰，24小時(shí)內(nèi)緩解

9、。2.遲發(fā)性嘔吐: 用藥后24小時(shí)后出現(xiàn)，例如：DDP引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72 小時(shí)達(dá)最高峰，可持續(xù)6-7天。3.突破性嘔吐: 指在給予預(yù)防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的嘔吐。4.難治性嘔吐：指預(yù)防性和解救性止吐治療均失敗的嘔吐。5.心因性嘔吐: 屬條件反射，在前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，在下一次化療開(kāi)始前就出現(xiàn)惡心/嘔吐。發(fā)生率18%-57%，常以惡心為主，年輕人發(fā)生率高于老年人。,治療原則

10、,1、預(yù)防為主2、聯(lián)合用藥,惡心、嘔吐的控制方法,1、中樞性止吐藥5-HT3受體拮抗劑主要機(jī)理:在外周和中樞與化療藥物競(jìng)爭(zhēng)5-HT3受體常用藥物：格拉司瓊，恩丹西酮，托烷司瓊等（升白能，立升素，瑞白，金磊賽強(qiáng)，惠爾血，欣粒生）,5-HT3受體拮抗劑,用法：化療前半小時(shí)給藥,6-8小時(shí)可重復(fù)用藥合用激素效果更好,地塞米松或甲強(qiáng)龍,NK-1受體拮抗劑,阿瑞吡坦1.美國(guó)FDA于2003年批準(zhǔn)上市的第 一個(gè)神經(jīng)激肽．1(NK-1)受

11、體阻滯劑 2.通過(guò)與 NK一1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來(lái)阻滯 P物質(zhì)的作用 3.用于預(yù)防化療引起的急性和延遲性惡心、嘔吐。 與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合治療化療引起的嚴(yán)重致吐癥狀可以改善化療誘發(fā)的急性及延遲性惡心和嘔吐的完全反應(yīng)率,2、外周性止吐藥,多巴胺受體阻斷藥H1受體阻斷藥（抗組胺藥）吩噻嗪類(lèi),2、其他輔助治療,抗焦慮抗抑郁暗示療法中醫(yī)中藥針灸按摩,冬眠合劑,以上效果不佳,可以用冬眠合

12、劑止吐過(guò)程中，以上各種方法可交替使用嚴(yán)格計(jì)算出入量，注意水電解質(zhì)平衡,腹 瀉,,WHO關(guān)于腹瀉的分級(jí),Ⅰ度 暫時(shí)性（小于2天）Ⅱ度 能耐受（大于2天）Ⅲ度 不能耐受，需治療Ⅳ度 血性腹瀉（參考NCI（美國(guó)國(guó)立癌癥協(xié)會(huì)）常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行修改）,伊立替康導(dǎo)致腹瀉的機(jī)理,①急性腹瀉，用藥后第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)發(fā)生，由于CPT-11及其代謝物SN-38抑制了膽堿酯酶，使體內(nèi)乙酰膽堿積聚 ；②遲發(fā)嚴(yán)重腹瀉，發(fā)生在治療

13、后數(shù)日，與血液中SN-38有關(guān)，其對(duì)胃腸道細(xì)胞的損害導(dǎo)致腸腔液體凈增加從而引發(fā)腹瀉。,伊立替康導(dǎo)致急性腹瀉的處理,皮下注射阿托品0.25mg ，可緩解癥狀 ；若化療第一個(gè)24h內(nèi)發(fā)生急性腹瀉，下次治療可提前預(yù)防。,伊立替康導(dǎo)致遲發(fā)性腹瀉的處理,目前，推薦高劑量洛哌丁胺(首次服藥4mg，然后每2小時(shí)服藥2mg)。持續(xù)到最后1次稀便結(jié)束后12小時(shí)，中途不必更改劑量；如果腹瀉持續(xù)24小時(shí)，繼續(xù)每2小時(shí)服2mg洛哌丁胺±抗菌藥物

14、治療（根據(jù)一般狀況、血象），若在服洛哌丁胺+抗菌藥物治療時(shí)，仍腹瀉持續(xù)超過(guò)2天，可以應(yīng)用奧曲肽50?100微克，皮下注射，8?12小時(shí)一次；洛哌丁胺不可預(yù)防用于伊立替康可能引發(fā)的遲發(fā)性腹瀉。,5-FU相關(guān)腹瀉,5-FU引起腹瀉的原因：抑制腸道內(nèi)數(shù)量最大的細(xì)菌-大腸桿菌的生長(zhǎng)，引起對(duì)這種藥不敏感的細(xì)菌的生長(zhǎng)，最常見(jiàn)的是難辨梭狀芽孢桿菌廣譜抗生素引起的腹瀉和5-FU引起的類(lèi)似，治療不及時(shí)，也會(huì)形成偽膜性腸炎,處理,給予活菌制劑，增加腸道

15、內(nèi)陰性桿菌的數(shù)量,口腔潰瘍,標(biāo)志著其他部位的消化道也已經(jīng)發(fā)生潰瘍用藥5-6日后開(kāi)始出現(xiàn)，到停藥1周左右逐漸愈合嚴(yán)重者可延及咽部、食道以至肛門(mén)，少數(shù)波及陰道口及尿道常用化療藥物以MTX及更生霉素最多且重，紫杉醇、5-FU、VP-16次之,口腔潰瘍的處理,口腔護(hù)理：高壓生理鹽水沖洗，去除表面分泌物和壞死組織，局部上藥多講話有利于潰瘍的痊愈注意體溫變化注意局部感染灶感染惡化，成為全身感染的基礎(chǔ)及時(shí)應(yīng)用抗生素，尤其針對(duì)厭氧菌的抗生

16、素 可以吞服的漱口水：NS500ml+利多卡因2支+維生素B12-20支+葉酸10支,藥物外滲,外滲易引起皮膚損害的藥物各種植物類(lèi)化療藥，如VCR、VP-16，Taxol、Topotecan抗生素類(lèi)化療藥，ADM、EPI、BLM、ACT-D抗代謝類(lèi)藥物，5-FU、MTX蒽環(huán)類(lèi)藥物（ADM、EPI）長(zhǎng)春瑞濱（諾維本、蓋諾）,藥物外滲的預(yù)防,盡量選擇較好的血管盡量避開(kāi)關(guān)節(jié)部位盡量避開(kāi)組織少的部位用藥前首先檢查血管的通暢性，

17、即將開(kāi)關(guān)完全放開(kāi)一段時(shí)間，了解有無(wú)外滲用完該化療藥時(shí)也應(yīng)該進(jìn)行沖管輸液港、PICC管、深靜脈置管,藥物外滲的處理,即刻停止應(yīng)用該化療藥物局部封閉普魯卡因+生理鹽水+地塞米松，局部封閉冰袋冷敷局部激素藥膏、喜遼妥密切觀察局部皮膚的變化嚴(yán)重的皮膚損害需要請(qǐng)骨科和整形外科協(xié)助處理,脫發(fā),化療期間最常見(jiàn)的副反應(yīng)目前沒(méi)有更好的處理脫發(fā)的方法更重要的是心理治療化療開(kāi)始前最好讓患者剪短發(fā)化療期間盡量減少梳頭次數(shù)有人發(fā)現(xiàn)化療期

18、間頭部降溫會(huì)減少脫發(fā),,最容易發(fā)生脫發(fā)的藥物抗生素類(lèi)化療藥，如更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博萊霉素、平陽(yáng)霉素抗代謝類(lèi)藥物植物堿類(lèi)，如泰素、紫素、VP-16、VCR等,末梢神經(jīng)炎,易引起末梢神經(jīng)炎的藥物：VCR、DDP、紫杉醇、VP-16目前沒(méi)有非常好的有針對(duì)性的治療有報(bào)道化療時(shí)肢體局部放置冰袋可以減輕末梢神經(jīng)炎的發(fā)生,,化療間歇時(shí)給予B族維生素有利于末梢神經(jīng)癥狀的減輕嚴(yán)重的末梢神經(jīng)炎是停化療的指征停止化療后，多數(shù)患者的癥狀

19、會(huì)有不同程度的減輕，甚至消失,心臟毒性,蒽環(huán)類(lèi)藥物阿霉素和表阿霉素對(duì)于心肌有影響，而且很久不會(huì)消失，是劑量限制性毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為心肌收縮力受影響，最常見(jiàn)的是左室射血分?jǐn)?shù)下降，嚴(yán)重時(shí)為充血性心力衰竭，有些患者甚至在?；熀笠欢螘r(shí)間內(nèi)發(fā)生心力衰竭,,本類(lèi)藥物具有終身劑量：阿霉素：國(guó)際上認(rèn)為終身劑量為400mg/m2,我國(guó)目前暫且定為總量400 mg。表阿霉素：國(guó)際上認(rèn)為終身劑量為900-1000mg/m2,我國(guó)采取和國(guó)際上相同的標(biāo)

20、準(zhǔn),心臟毒性的預(yù)防,心臟檢測(cè)方法：超聲心動(dòng)圖左室射血分?jǐn)?shù)不應(yīng)低于60%------------絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和上次化療相比左室射血分?jǐn)?shù)下降不超過(guò)20%-----------相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)自我檢測(cè)：非常重要,心臟毒性的預(yù)防,紫杉醇類(lèi)藥物（泰素、特素、紫素等）對(duì)心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)有影響，主要表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯、心率失常檢測(cè)手段：心電圖檢查化療期間一定要心電監(jiān)護(hù),腎功能損害,DDP：腎損害最大，主要是損傷腎小管目前沒(méi)有一種檢查手段可以敏感地反映

21、出腎小管的受損程度常用檢測(cè)手段按參考價(jià)值排列：腎血流圖、肌酐清除率、血肌酐,腎功能損害的預(yù)防,最有效的藥物是阿米福丁，但價(jià)格昂貴目前應(yīng)用較多的措施是水化、高張鹽水 每3個(gè)月查一次腎血流圖，每次化療前檢查血肌酐或肌酐清除率。GFR或肌酐清除率<60%時(shí)化療要慎重,出血性膀胱炎,異環(huán)磷酰胺：發(fā)生血尿是停止化療的指征患者以后膀胱容量受影響，甚至晚期膀胱癌發(fā)生機(jī)會(huì)增加化療期間必須每天檢查尿常規(guī)（有無(wú)血尿）,出血性膀胱炎的預(yù)防

22、,Mesna（美安）對(duì)于防止發(fā)生出血性膀胱炎非常有效Mesna用法：異環(huán)磷酰胺每日量的20%，IV DRIP，每4小時(shí)用一次，即在異環(huán)磷酰胺使用0、4、8小時(shí)各用一次。,肝損害,急性肝損害（輕微）通常發(fā)生于化療結(jié)束后1-2周，一般不嚴(yán)重治療：?；熁蛲七t化療（一般1周多會(huì)恢復(fù)） 保肝藥物（肝太樂(lè)等） 降酶藥物（聯(lián)苯雙酯） 極化液（對(duì)黃疸有利）治療后1周復(fù)查肝酶，正

23、常即可恢復(fù)化療 應(yīng)特別注意有無(wú)病毒性肝炎,,慢性肝損害通常發(fā)生于長(zhǎng)期多療程的化療后，表現(xiàn)為肝酶升高，一般不會(huì)太高B超或CT發(fā)現(xiàn)肝臟回聲不均，常有多個(gè)大小不等的囊腫，彩超和增強(qiáng)CT有助診斷需要長(zhǎng)期給予保肝治療，消化內(nèi)科協(xié)助隨診中通常會(huì)發(fā)現(xiàn)伴有脂肪肝,聽(tīng)神經(jīng)損傷,最容易引起聽(tīng)神經(jīng)損傷的藥物是DDP出現(xiàn)聽(tīng)神經(jīng)損傷是停該種藥物化療的指征若患者有主訴，應(yīng)請(qǐng)耳鼻喉科會(huì)診順鉑化療時(shí)一般情況下不提倡積極用速尿，因可加重對(duì)聽(tīng)神經(jīng)的損傷,,

24、在下列情況下才可用速尿：大量液體進(jìn)入循環(huán)，但尿量明顯不夠出現(xiàn)鈉水潴留現(xiàn)象，如面部水腫化療或水化期間出現(xiàn)呼吸困難或急促、心率加快,聽(tīng)神經(jīng)損害的治療,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥對(duì)恢復(fù)有一定幫助中藥、針灸有一定幫助,肺纖維化,容易引起肺纖維化的藥物博萊霉素平陽(yáng)霉素MTX（大劑量）CTX（大劑量）博萊霉素和平陽(yáng)霉素最易引起肺纖維化,,肺纖維化是劑量限制性毒性終身劑量國(guó)際規(guī)定為360-400mg/m2,我國(guó)目前暫時(shí)規(guī)定為360mg（總量），或