丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑注射液的人體生物等效性和藥效學(xué)的對(duì)比研究.pdf

1、丙泊酚(Propofol)自1989年用于臨床以來(lái)，因其具有其他靜脈麻醉藥難以相比的優(yōu)點(diǎn)，已成為臨床應(yīng)用最多的靜脈麻醉藥之一，但局部注射痛是其較突出的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)28％～90％。丙泊酚的注射痛是臨床工作中常見(jiàn)的問(wèn)題，雖然未將其列入藥物的嚴(yán)重并發(fā)癥，但丙泊酚注射痛的發(fā)生會(huì)給患者增加痛苦，產(chǎn)生恐懼，影響患者的血壓、心率，使血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，甚至誘發(fā)患者的潛在危險(xiǎn)，直接影響著麻醉安全與質(zhì)量。注射痛發(fā)生的機(jī)理雖不清楚，但多數(shù)研究認(rèn)為丙

2、泊酚注射痛產(chǎn)生的機(jī)制:一方面丙泊酚可直接刺激血管壁內(nèi)的疼痛感受器，另一方面丙泊酚不溶于水，具有高度脂溶性，進(jìn)入血管后接觸內(nèi)皮細(xì)胞激活激肽釋放酶系統(tǒng)，從而導(dǎo)致血漿緩激肽水平升高及血管通透性改變，并最終刺激游離神經(jīng)末梢而產(chǎn)生疼痛。因此如何有效防治丙泊酚注射痛已成了其臨床應(yīng)用以來(lái)一直存在的一個(gè)重要問(wèn)題。
　　 臨床上已經(jīng)有很多有關(guān)減輕丙泊酚注射痛的文獻(xiàn)報(bào)道，常見(jiàn)方法包括注射前給予各種藥物如芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、氯胺酮，將丙泊酚冷

3、卻或稀釋后注射，減慢丙泊酚推注速度，改變丙泊酚濃度，選用較粗的靜脈注射等等，但這些方法在臨床上稍顯麻煩不太適用。目前大多采用利多卡因與丙泊酚混合后注射來(lái)防治丙泊酚所致注射痛，但有文獻(xiàn)報(bào)道合用利多卡因可能導(dǎo)致丙泊酚藥物顆粒直徑增大而引起肺動(dòng)脈栓塞的可能，同時(shí)過(guò)量利多卡因顯現(xiàn)出來(lái)的中樞抑制作用也可與丙泊酚全麻產(chǎn)生協(xié)同作用，值得引起重視。
　　 隨著臨床研究和觀察，人們認(rèn)識(shí)到從丙泊酚制劑本身解決的注射痛才是最好的選擇，并逐漸成為研究的

4、焦點(diǎn)。丙泊酚制劑中含有脂肪乳，可增加丙泊酚的脂溶度，減少了水相游離丙泊酚，從而顯著減輕注射痛。
　　 丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液注射與丙泊酚長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液一樣，含有較多的甘油三酯。中鏈甘油三脂的特點(diǎn)是在體內(nèi)代謝較長(zhǎng)鏈甘油三酯快，給藥后患者體內(nèi)血漿中甘油三脂的濃度水平較低，與丙泊酚長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液相比，丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液既適用于成年患者也適用于新生兒。國(guó)外的人體試驗(yàn)表明，與丙泊酚長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液相比，丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳

5、注射液中丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)幾乎沒(méi)有改變，但中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液中等和劇烈注射疼痛的例數(shù)較長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液明顯減少，引起的注射疼痛明顯減輕。丙泊酚長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液發(fā)生率較高的副作用為注射疼痛、高脂血癥等。由于丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液水相中游離丙泊酚的量明顯減少，可以明顯減輕注射疼痛，使藥物制劑的順應(yīng)性更好;由于中/長(zhǎng)鏈甘油三脂的水解、代謝清除率明顯高于長(zhǎng)鏈甘油三脂，長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液后，血漿甘油三脂的水平較快

6、地恢復(fù)到正常水平，引起高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，肝臟的負(fù)擔(dān)減輕;與丙泊酚長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液不同，丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液可以用于1個(gè)月以上兒童的麻醉。
　　 本研究選擇20名健康男性受試者采用采用隨機(jī)、單盲、二階段兩制劑的自身交叉陽(yáng)性對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，單次靜脈注射丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液試驗(yàn)制劑和參比制劑后，運(yùn)用高效液相色譜-質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC/MS/MS)方法測(cè)定血漿樣品得出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及記錄其藥效學(xué)指標(biāo)，并觀察其藥物安全性

7、指標(biāo)，試驗(yàn)分為以下兩部分。
　　 第一部分丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑注射液藥代動(dòng)力學(xué)的生物等效性研究
　　 目的:
　　 以已上市的丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（竟安，費(fèi)森尤斯卡比）作為參比制劑，以丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液試驗(yàn)制劑（國(guó)產(chǎn)），考察健康男性志愿者單次靜脈注射后的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)指標(biāo)，比較兩制劑在人體藥代動(dòng)力學(xué)方面的生物等效性，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。
　　 方法:
　　 選擇20名健康男性

8、受試者，隨機(jī)分成兩組，采用隨機(jī)、單盲、二階段兩制劑的自身交叉陽(yáng)性對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，周期間洗脫期為7天。試驗(yàn)日晨受試者分別空腹靜脈注射丙泊酚試驗(yàn)制劑或參比制劑2mg/kg的劑量后，分別在2、3、4、6、8、10、20、30、60、90、150、210、360 min采集靜脈血3 mL，置肝素抗凝管內(nèi)，混勻，3000 r·min-1，離心2 min，分離血漿，于-20℃保存待測(cè)。并同時(shí)觀察記錄藥效學(xué)、生命體征及安全性指標(biāo)。血樣采用高效液相

9、色譜-質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用( LC/MS/MS)方法測(cè)定，色譜條件包括:預(yù)柱:C18(4mm×2.0mm，3μm);分析柱:C18保護(hù)柱（50mm×2.1 mm，3.5μm）;流動(dòng)相:甲醇0.1％氨水溶液;流速:0.4 mL/min進(jìn)樣量:10μL;柱溫:40℃，ESI負(fù)離子方式檢測(cè);用麝香草酚作內(nèi)標(biāo)，測(cè)定血漿中丙泊酚的濃度，用DAS2.1軟件進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算及統(tǒng)計(jì)分析，并繪制血藥濃度—時(shí)間曲線。對(duì)兩種制劑藥主要代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)過(guò)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)

10、換后進(jìn)行制劑間、周期間、個(gè)體間的三個(gè)因素方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)(α=0.05)及(1-2α)置信區(qū)間分析以評(píng)價(jià)試驗(yàn)制劑和參比制劑的生物等效性。
　　 結(jié)果:
　　 丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑注射液的血樣采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用( HPLC-MS)方法測(cè)定血漿樣品濃度在10.05-12060 ng/mL內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9967)，最低定量限為10.05 ng/mL，方法回收率大于84.1％，日內(nèi)、日間精密度均小于15％

11、，血漿樣品在室溫放置4h、8h和30天及凍融條件下穩(wěn)定（RE在±1500％之內(nèi)）。本方法靈敏度高，準(zhǔn)確性好能滿足丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑注射液的檢測(cè)要求，適用于藥動(dòng)學(xué)及生物等效性的研究。
　　 20名健康男性受試者單次靜脈注射丙泊酚試驗(yàn)制劑或參比制劑2mg/kg的劑量后，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為:t1/2:115.636±26.672 min、113.598±21.443 min；Tmax:2.250±0.444min、2.250±0.

12、444min；Cmax:6532.850±1905.995ng/mL、6414.700±1765.466ng/mL，AUC0-t78585.265±12236.419ng/mL*min,79773.880±11718.066ng/mL*min; AUC0-∞:84353.781±13456.027ng/mL*min、85674.040±12882.424ng/mL*min。試驗(yàn)制劑和參比制劑AUC0-t、AUC0-∞、 Cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)

13、換后進(jìn)行方差分析和雙向單側(cè)t檢驗(yàn)。試驗(yàn)制劑(I)n(AUC0-t)、(I)n(AUC0-∞)的[1-2α]置信區(qū)間分別為94.3％～102.8％、94.2％～102.6％，均在80％～125％范圍內(nèi)，表明兩制劑在吸收程度上具有生物等效性;(I)n(Cmax)的[1-2α]置信區(qū)間為94.4％～108.2％，在70％～143％范圍內(nèi)，表明兩制劑在達(dá)峰濃度上具有生物等效性;試驗(yàn)制劑和參比制劑Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，結(jié)果P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)

14、意義。
　　 結(jié)論:
　　 以上市藥丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（竟安(@)奧地利費(fèi)森尤斯卡比）為參比制劑，廣東清遠(yuǎn)嘉博制藥有限公司生產(chǎn)的丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液為試驗(yàn)制劑，通過(guò)在20名健康男性受試者間的隨機(jī)、單盲、二階段兩制劑的自身交叉陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，兩制劑在健康人體具有生物等效性。
　　 第二部分丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑注射液的藥效學(xué)研究及藥物安全性觀察
　　 目的:
　　 以上市藥丙泊酚

15、中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑注射液（竟安，F(xiàn)resenius Kabi）為對(duì)照制劑，驗(yàn)證國(guó)產(chǎn)同劑型丙泊酚注射液（廣東清遠(yuǎn)嘉博制藥有限公司）在健康志愿者單次注射的臨床藥物效應(yīng)與藥物安全性。
　　 方法:
　　 本試驗(yàn)采用單中心、隨機(jī)、單盲、兩階段兩藥的自身交叉陽(yáng)性對(duì)照的設(shè)計(jì)方法，每個(gè)受試者分兩階段靜脈注射兩藥，期間洗脫期為7d;20名健康成年男性志愿者隨機(jī)分成A、B兩組每組10名，A組第一階段注射試驗(yàn)制劑（國(guó)產(chǎn)丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑注射液

16、），第二階段注射對(duì)照制劑，B組則相反。按2mg/kg的劑量靜脈注入兩藥后，連續(xù)記錄BIS值，意識(shí)消失時(shí)間(t-LOC)、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間(t-ROC)、意識(shí)消失持續(xù)時(shí)間(d-LOC)、最小BIS值出現(xiàn)時(shí)間(t-BISmin)。監(jiān)護(hù)受試者的各項(xiàng)生命體征，包括心率(HR)、無(wú)創(chuàng)收縮壓(SBP)、無(wú)創(chuàng)舒張壓(DBP)、呼吸頻率（RR）、脈搏血氧飽和度(SpO2);在志愿者意識(shí)清醒后用VAS表評(píng)定注射痛，并在試驗(yàn)全程及試驗(yàn)后觀察兩藥的不良反應(yīng)。

17、r>　　 結(jié)果:
　　 藥效學(xué)指標(biāo)顯示，A、B兩組兩階段交叉試驗(yàn)后對(duì)照制劑和試驗(yàn)制劑的BIS值除A組試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑的最小BIS值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外(P=0.034)，其余各項(xiàng)BIS值兩藥均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);兩藥t-LOC、t-ROC、d-LOC、t-BISmin的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);
　　 藥物安全觀察結(jié)果顯示，給藥后各項(xiàng)生命體征的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;試驗(yàn)檢測(cè)的指標(biāo)有血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常