卡維地洛片人體生物等效性與藥動學(xué)藥效學(xué)結(jié)合模型研究.pdf

1、目的：1．建立高效液相色譜（熒光）法測定卡維地洛血藥濃度，并進行北京巨能制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)的試驗制劑卡維地洛片與市售參比制劑卡維地洛片的單劑口服雙交叉兩周期人體生物等效性試驗，評價其生物等效性，為新藥報批及其臨床應(yīng)用提供試驗依據(jù)。2．建立卡維地洛藥動學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型。 方法：1．采用高效液相色譜法（熒光）測定卡維地洛經(jīng)時血濃度。色譜柱為AGT XBP C18（5μm，250mm×4．6mm）；流動相為甲醇—50mM甲酸銨緩沖

2、液（含0．1％甲酸，pH=3．8）（55：45，V/V）；流速1．0 mL·min—1；進樣量20μL；柱溫35℃，激發(fā)波長285nm，發(fā)射波長340nm。2．試驗采用兩周期交叉試驗設(shè)計。健康志愿者20名，男性，在校大學(xué)生，按體重配對后隨機分為兩組，分服試驗制劑卡維地洛片或參比制劑卡維地洛片，于藥前和藥后0．25，0．5，0．75，1．0，1．5，2．0，3．0，4．0，6．0，8．0，10．0，12．0，24．0h取肘靜脈血4mL，立

3、即移入肝素抗凝管中，靜置，5000rpm離心5min，取血漿分雙份于—20℃貯存?zhèn)錅y。一周后重復(fù)上述試驗?？ňS地洛血濃度—時間數(shù)據(jù)經(jīng)《DAS2．0》實用藥代動力學(xué)計算程序處理，得試驗制劑和參比制劑卡維地洛藥代動力學(xué)參數(shù)，并根據(jù)試驗制劑和參比制劑卡維地洛AUC0—24計算試驗制劑的相對生物利用度。同時對主要藥代動力學(xué)參數(shù)進行方差分析、雙單側(cè)t檢驗和（1—2α）置信區(qū)間分析，評價試驗制劑和參比制劑的生物等效性。3．以口服參比制劑的志愿者為研

4、究對象，取血同時測量志愿者舒張壓及收縮壓，以評價卡維地洛降壓效果，并建立藥動學(xué)—藥效學(xué)結(jié)合模型。 結(jié)果：1．高效液相色譜（熒光）法測定血漿中卡維地洛濃度在1—160ng·mL—1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r=0．9981），絕對回收率為59．59％—65．30％，日內(nèi)和日間RSD分別小于6．86％和6．23％，卡維地洛在—20℃存放一周及經(jīng)過兩次凍融穩(wěn)定。2．卡維地洛片試驗制劑和參比制劑卡維地洛片主要藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2分別為（4．

5、557±2．557）h和（3．417±1．739）h，Tmax分別為（1．125±0．497）h和（1．188±0．343）h，Cmax分別為（46．294±21．069）ng·mL—1和（44．645±17．446）ng·mL—1，AUC0—24分別為（164．413±83．290）ng·mL—1·h和（156．113±69．710）ng·mL—1·h，AUC0—∞分別為（173．759±87．361）ng·mL—1·h和（160．9

6、80±69．730）ng·mL—1·h。試驗制劑卡維地洛片相對生物利用度F為104．1％±18．5％。3．以間接藥動學(xué)—藥效學(xué)結(jié)合模型進行擬合，Ke0為0．35±0．27h—1，EC50為24．3±24．3ng·ml—1，AUE為5．65±2．54％·h。 結(jié)論：1．本文建立的高效液相色譜（熒光）法靈敏、準(zhǔn)確、成本低廉，適用于人血漿中卡維地洛濃度測定。2．試驗制劑卡維地洛片人體相對生物利用度F為104．1％±18．5％。3．多因