國產(chǎn)卡維地洛分散片的人體藥動學研究.pdf

1、卡維地洛(carvedilol)是一種兼有外周血管擴張活性的非選擇性β-受體阻滯劑及α1-受體阻滯劑，有極強的抗氧化特性，用于治療高血壓和充血性心力衰竭，2008年獲美國新藥發(fā)明獎，顛覆了β-受體阻滯劑禁用于心衰的認識。國內(nèi)現(xiàn)在已有卡維地洛片和膠囊上市，到目前為止還沒有分散片上市。為了方便服用和利于其更快吸收，國內(nèi)首次研制開發(fā)了卡維地洛分散片，與已上市的價格比較昂貴的卡維地洛片與膠囊相比，卡維地洛分散片具有物美價廉的特點，可以滿足越來越

2、多的國內(nèi)普通百姓的需求，也可以緩解日益尖銳的醫(yī)患關(guān)系。 本試驗建立高效液相色譜-電噴霧離子化質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS/MS)法測定卡維地洛的血藥濃度，研究成年健康人口服卡維地洛后，卡維地洛在人體內(nèi)的藥物動力學過程，并以已上市藥物達利全為參比制劑，作人體生物等效性分析，為該藥的申報及臨床應(yīng)用提供依據(jù)。 1.血漿中卡維地洛(LC-MS/MS)測定方法的建立以鹽酸鹽酸特拉唑嗪為內(nèi)標，采用高效液相色譜-電噴霧離子化質(zhì)譜聯(lián)用法進行血漿

3、中卡維地洛的測定。并根據(jù)《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則》的有關(guān)要求，對測定方法進行確證。包括方法的特異性、標準曲線的制備、基質(zhì)效應(yīng)考察、絕對回收率、相對回收率試驗及樣本穩(wěn)定性考察等。 2.人體血漿中卡維地洛的藥動學研究經(jīng)浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批同意，20例健康受試者，隨機排序，按2×2交叉試驗方案設(shè)計，按要求空腹口服12.5mg卡維地洛分散片或參比制劑(達利全片)，分別于給藥前及給藥后0

4、.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、10、12、24、48小時各取肘靜脈血4mL，血樣采集后，4000rpm離心15分鐘，分離出血漿立即置聚丙烯試管中-20℃低溫保存待測。血漿中卡維地洛濃度采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測。以實測值計算Cmax、tmax；以末端相血藥濃度的對數(shù)值對時間進行回歸，求得斜率Ke及t1/2；運用梯形法計算曲線下面積AUC0-t；AUC0-iμf=AUC0-t+Ct/Ke。主要藥代動力學參數(shù)和生物利用度

5、采用DAS2.0軟件計算。得主要藥動學參數(shù)Cmax、AUC0-t經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行方差分析及雙單側(cè)t檢驗，并計算90％置信區(qū)間；Tmax采用非參數(shù)法統(tǒng)計處理；分析制劑間、個體間、周期間變異的統(tǒng)計學意義，進行生物等效性評價。 結(jié)果表明： (1)本試驗選取的血樣預(yù)處理方法提取回收率高，精密度和準確度好。血樣的LC-MS/MS分析方法靈敏度高(最低定量限為0.36ng·mL-1)、特異性好，定量分析線性關(guān)系良好，符合生物樣本分析

6、測定要求。 (2)健康人體口服卡維地洛分散片或參比制劑后，以建立的血漿樣品測定法進行測定，計算求得參比制劑及受試制劑中卡維地洛的主要藥代動力學數(shù)據(jù)tmax分別為(0.93±0.51)h和(0.93±0.50)h，Cmax分別為(51.99±21.69)ng·mL-1和(58.21±35.30)ng.mL-1，AUC0-t分別為(194.60±87.28)ng.mL-1.h和(203.62±105.55)ng.mL-1.h，AUC

7、0-∞分別為(197.93±87.95)ng·mL-1·h和(207.01±105.71)ng.mL-1·h，t1/2(ke)分別為(3.06±0.62)h和(2.79±0.47)h，Ke分別為(0.2558±0.0468)h-1和(0.2351±0.0490)h-1，MRT分別為(4.32±2.24)h和(3.70±1.79)h。受試制劑卡維地洛分散片的相對生物利用度為(104.73±18.36)％。經(jīng)雙單側(cè)t檢驗，其檢驗統(tǒng)計量t均大

8、于t0.05(20)=1.706?？ňS地洛的AUC0-t、Cmax90％置信區(qū)間分別為96.3％～110.6％和90.8％～122.0％，均落在規(guī)定范圍內(nèi)；兩種制劑的Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗，差異無顯著性意義。根據(jù)結(jié)果可判斷受試制劑與參比制劑生物等效。 (3)安全性評價：整個試驗在醫(yī)護人員監(jiān)護下進行，未觀察到明顯不良反應(yīng)，耐受性較好。受試者各項生化指標、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖在試驗前后無顯著差異。 結(jié)論： 采用LC