肝硬化大鼠發(fā)展不同階段靜注丙泊酚的藥效學研究.pdf

1、文獻報道認為肝硬化患者對麻醉藥物的劑量較正?；颊邷p少，且術(shù)后清醒時間延長，但我們觀察發(fā)現(xiàn)肝硬化術(shù)后清醒時間的長短與硬化肝臟的功能狀態(tài)有很大關(guān)系，肝纖維化是肝硬化的必經(jīng)階段，肝硬化又分為代償期和失代償期，在肝硬化發(fā)展過程不同階段麻醉用藥量可能顯著不同，肝硬化程度與麻醉藥物劑量的關(guān)系研究尚不清楚，在術(shù)后清醒時間上失代償期肝硬化與代償期肝硬化、慢性肝炎肝纖維化階段、正常肝臟患者的對比研究也未見報道.丙泊酚是一種常用的臨床麻醉藥物，具有較理想的

2、麻醉藥理學特征，即麻醉作用起效迅速、維持時間短、蘇醒快速、完全、術(shù)后不良反應(yīng)少、且不留后遺癥，主要經(jīng)肝臟代謝；建立一個婁似于人婁肝硬化的動物模型是深入研究肝硬化不可缺少的環(huán)節(jié).我們通過制備肝硬化模型，測定大鼠在肝硬化發(fā)展不同階段丙泊酚靜脈誘導中的ED50和持續(xù)泵注丙泊酚30min，60min，90min大鼠翻正反射恢復(fù)時間，揭示肝硬化不同發(fā)展階段對丙泊酚的藥效學影響，為肝硬化患者麻醉提供理論和實驗依據(jù).
　　【目的】
　　在

3、肝硬化大鼠模型建立的基礎(chǔ)之上，測定肝硬化大鼠發(fā)展不同階段丙泊酚靜脈誘導中半數(shù)有效量(ED50)和持續(xù)泵注丙泊酚30min，60min，90min大鼠翻正反射恢復(fù)時間，揭示不同發(fā)展階段的肝硬化對丙泊酚的藥效學影響，為肝硬化患者麻醉提供理論和實驗依據(jù).
　　【方法】
　　1．肝硬化大鼠模型的制備：120只SD大鼠，分對照組(Controlgoups，n=40)，和肝硬化模型組(Modelgroups，n=80).對照組又分為兩個

4、亞組，各20只，一組為正常飲水(純凈水)，喂養(yǎng)9w，即C1組；另一組飲用水為苯巴比妥鈉溶液(0．35g／1000mL)一周后，加10％乙醇溶液(由食用白酒配制而成)和甜味素，喂養(yǎng)9w，即C2組；對照組皮下注射均為生理鹽水(0．5ml／100g)，每周2次.肝硬化模型組又分為三個亞組，第一組模型制備6周，相當于肝纖維化期，即M1組；第二組模型制備9周，相當于肝硬化代償期，即M2組；第三組模型制備12周，相當于肝硬化失代償期，即M3組.模型

5、組飲用水為苯巴比妥鈉一周后改為20％乙醇和甜味素溶液，皮下注射CCI4(0．5ml／100g).測定大鼠血細胞、血生化、體重、肝、脾重量及行肝臟病理學檢查指標加以評估.
　　2．肝硬化大鼠不同發(fā)展階段丙泊酚靜脈誘導中半數(shù)有效量的測定：采用續(xù)貫法，即給藥后立即觀察大鼠的一般行為和表現(xiàn)，以大鼠前爪反射消失(LFRR)作為判斷麻醉的終點指標，以大鼠前爪反射恢復(fù)(RFRR)為麻醉恢復(fù)的指標.注射完畢后立即將大鼠翻轉(zhuǎn)至仰臥位，不能自動翻轉(zhuǎn)視

6、為翻正反射消失，記為+，反之記為-.測定正常大鼠、飲用酒精大鼠、肝硬化不同發(fā)展階段丙泊酚靜脈誘導中的ED50，并將五組測定的ED50進行比較.
　　3．肝硬化大鼠不同發(fā)展階段丙泊酚靜脈持續(xù)輸注翻正反射恢復(fù)時間的測定：靜脈注入丙泊酚，每組輸注前均給與相應(yīng)組別1．5倍ED50的負荷量.注完藥后用生理鹽水0．2ml沖洗；靜脈持續(xù)輸注丙泊酚劑量為60mg／kg/h.每組輸注三個時間段：30min，60min，90min，測定大鼠RFRR時

7、間.
　　【結(jié)果】
　　1．肝硬化模型組動物活動減少，食量及飲水減少，瘦弱，多數(shù)有溏泄，體重較相應(yīng)周數(shù)的正常大鼠明顯下降，對外界刺激反應(yīng)遲鈍，毛色干燥，枯萎；對照組大鼠毛發(fā)有光澤，活動多，精神狀態(tài)好，食量及飲水較多.
　　2．肝硬化失代償期組(M3)、肝硬化代償期組(M2)的TSP、SAB、WBC、RBC、PT、HG明顯低于肝纖維化組(M1)和對照組(C1、C2)(P<0．01)，肝濕重量／體重、脾臟／體重、ALT、A

8、ST明顯高于M1組和對照組(P<0．01)；M3的TSP、SAB、WBC、RBC、PT、HG明顯低于M2(P<0．01)，M3脾臟／體重明顯高于M2(P<0．01)；血常規(guī)及肝功指標除ALB外C1、C2、M1三組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05).
　　3．靜脈注射丙泊酚后，所有陽性大鼠的翻正反射均在5s內(nèi)消失.正常大鼠(C1)、飲用酒精大鼠(C2)、肝硬化不同階段(M1、M2、M3)丙泊酚靜脈誘導中的ED50:M3較M2、M1

9、、C2、C1分別降低16．4％、32．9％、26．2％、20．3％，(P<0．01)；M2較M1降低19．8％，(p<0．01)；M1較C1增加18．8％，(p<0．01)；M2、C2與C1三者之間ED50無統(tǒng)計學意義(P>0．05).RFRR時間：M3較M2、M1、C2、C1分別延長37．0％、62．1％、78％、126．0％，(P<0．01)；M2較M1延長18.3％，(P<0．01)；M1、C2與C1三者之間RFRR時間無統(tǒng)計學意

10、義(P>0．05)；LFRR時間：C1，C2，M1，M2，M3之間相比無統(tǒng)計學意義，P>0．05.
　　4．正常大鼠(C1)、飲用酒精大鼠(C2)、肝硬化不同階段(M1、M2、M3)持續(xù)輸注丙泊酚RFRR時間：五組間比較，M3、M2泵注30min、60min、90min均較M1、C2、C1延長，(p<0．01)，平均延長倍數(shù)分別為(3．0，2．5)、(4．2，2．8)、(5．0，3．4)；M3泵注60min、90min均較M2延長

11、，(p<0．01)，平均延長倍數(shù)分別為(1．5，1．5).五組內(nèi)比較，M3的RFRR時間在60min后出現(xiàn)延長，且90min>60min>30min，(p<0．01)，平均延長倍數(shù)分別為(1．4、1．8、1.3)；M2的RERR時間在90min后出現(xiàn)延長，且90min>30min，(p<0．01)，平均延長倍數(shù)為1．4；60min和30min的RFRR時間無統(tǒng)計學意義，(p>0．05)；M1、C2、C1泵注30min、60min、90m

12、in的RFRR均無統(tǒng)計學意義，(p>0．05).
　　5．代償期肝硬化組與失代償期肝硬化組靜脈輸注丙泊酚30min、60min、90min的RFRR時間均較對照組和肝纖維化組明顯延長，肝硬化代償期和失代償期在持續(xù)輸注30min以內(nèi)意識恢復(fù)時間無明顯影響，代償期肝硬化輸注90min時出現(xiàn)明顯延長，而失代償期肝硬化在輸注60min時就出現(xiàn)明顯延長；同時，失代償期肝硬化在60min、90min的RERR均較代償期肝硬化明顯延長約1．5倍

13、左右；失代償期肝硬化組靜脈輸注丙泊酚30min、60min、90min的RFRR時間較正常組延長約3～5倍.
　　【結(jié)論】
　　1．四因素綜合法制備肝硬化大鼠模型制作過程中，在飲用白酒中加入甜味劑大鼠易于飲用，總飲水量明顯增加，脫水不甚明顯，體重減輕較為緩慢，動物死亡率降低，可明顯節(jié)約實驗動物，降低實驗成本，適合批量制作，具有明顯的經(jīng)濟效益和社會效益c
　　2．隨著大鼠肝纖維化向肝硬化階段的發(fā)展，及肝纖維化、肝硬化的不

14、斷加重，單次注入丙泊酚的ED50逐漸減小約16．4-32．9％，意識恢復(fù)時間相應(yīng)延長約37-126％；提示在臨床上行肝硬化麻醉時，尤其是有腹水的失代償肝硬化患者麻醉誘導時丙泊酚用量應(yīng)減少約1／5(20．3％)；意識恢復(fù)或清醒時間可能會比非肝硬化患者延長約一倍多(126％)
　　3．隨著大鼠肝纖維化向肝硬化階段的發(fā)展，及肝纖維化、肝硬化的不斷加重，持續(xù)輸注30min以內(nèi)意識恢復(fù)時間無明顯影響，但超過30min以上，持續(xù)輸注丙泊酚意識