UGT1A9 I399C-T多態(tài)性對(duì)丙泊酚靶控輸注藥效學(xué)的影響.pdf

1、目的：丙泊酚(propofol)是一快速強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)靜藥物,應(yīng)用時(shí)具有起效快、蘇醒恢復(fù)迅速且完全、持續(xù)輸注無蓄積等優(yōu)點(diǎn),迅速成為臨床麻醉中鎮(zhèn)靜藥物的首選,廣泛應(yīng)用在麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持及ICU鎮(zhèn)靜[1],但研究發(fā)現(xiàn)其需求量和鎮(zhèn)靜效應(yīng)在個(gè)體間存在較大差異[2],丙泊酚靜脈給藥后主要在肝臟通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyl tansferase,UGTs)尤其是UGT1A9酶代謝成為無活性產(chǎn)物后排出體外[3,4]

2、,UGT1A9基因存在多態(tài)性現(xiàn)象,部分與酶活性及酶含量相關(guān)[5],有研究提示,不同個(gè)體間藥物代謝產(chǎn)生差異的基礎(chǔ)可能是UGT1A9基因多態(tài)性[6,7]UGT1A91399C>T多態(tài)性位點(diǎn)是目前已發(fā)現(xiàn)的可能影響UGT1A9酶活性且突變率較高的多態(tài)性位點(diǎn),此位點(diǎn)突變是否會(huì)造成酶含量或酶活性的改變,進(jìn)而造成丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)差異,而間接造成丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)的個(gè)體差異,尚不可知。因此,本研究旨在探討代謝酶UGT1A91399C>T多態(tài)性對(duì)良性乳腺腫塊

3、切除術(shù)女性患者停止靶控輸注丙泊酚后,患者意識(shí)恢復(fù)期丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)個(gè)體差異的影響,為臨床麻醉中制定合理的用藥方案提供理論依據(jù),為實(shí)現(xiàn)以基因?yàn)閷?dǎo)向的個(gè)體化用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　 方法：⑴選擇于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院擇期行良性乳腺腫塊切除手術(shù)女性患者91例,ASA I或II級(jí),年齡20.50歲,體重指數(shù)在正常范圍(14±20％)。術(shù)前常規(guī)檢查心、肝、肺、腎功能均無異常,排除標(biāo)準(zhǔn):有吸煙、酗酒史、嚴(yán)重精神病史、糖尿病、內(nèi)分泌功能紊亂、嚴(yán)

4、重心血管疾病、腎臟病、肝臟病史、近期使用過肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑、長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物的患者。根據(jù)UGT1A91399C>T基因型檢測結(jié)果將患者分為1399 C/C(野生型純合子)1399 C/T(突變型雜合子)1399 T/T(突變型純合子)三組。此研究設(shè)計(jì)經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意,所有患者了解試驗(yàn)過程并均簽署知情同意書后納入本試驗(yàn)。⑵所有患者采用統(tǒng)一的全憑靜脈麻醉方法,丙泊酚應(yīng)用靶控輸注(TCI)給藥模式,麻醉誘導(dǎo)時(shí)丙泊酚

5、血漿靶控濃度為3μg/ml,待患者意識(shí)消失后靜脈注射瑞芬太尼和順式阿曲庫銨,置入喉罩并機(jī)械通氣;術(shù)中所有患者丙泊酚均以血漿靶控濃度3μg/ml維持,間斷靜脈注射順式阿曲庫銨,持續(xù)靜脈輸注瑞芬太尼進(jìn)行麻醉維持;手術(shù)結(jié)束前30min和5min分別停用順式阿曲庫銨和瑞芬太尼,手術(shù)結(jié)束時(shí)停止丙泊酚的靶控輸注,靜脈注射阿托品和新斯的明進(jìn)行肌松藥的拮抗,同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)的評(píng)估,待其神志清醒并且自主呼吸恢復(fù)良好后拔除喉罩。⑶觀察并記錄停止

6、丙泊酚靶控輸注至患者警覺-鎮(zhèn)靜評(píng)分(OAA/S)達(dá)到4分的時(shí)間、BIS值和效應(yīng)室濃度,患者意識(shí)恢復(fù)時(shí)(BIS>80)的時(shí)間和效應(yīng)室濃度,以此作為評(píng)價(jià)停止丙泊酚靶控輸注后患者意識(shí)恢復(fù)期其鎮(zhèn)靜效應(yīng)的指標(biāo)。⑷術(shù)前抽取患者外周靜脈血1ml,采用DNA提取試劑盒提取基因組DNA,采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)及直接測序技術(shù),對(duì)UGT1A91399C>T多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行檢測分析。⑸實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS1

7、7.0軟件進(jìn)行分析,各組計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(-ⅹ±s)表示,以x2驗(yàn)檢測等位基因和基因型分布是否符合}Hardy-Weinberg平衡;ⅹ2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法檢測不同種族間基因多態(tài)性的分布差異;多組間數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析(ANOVA),各組間比較采用LSD法。不同基因型組間丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)的比較采用協(xié)方差分析以排除混雜因素的影響。各組問不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用ⅹ2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法。計(jì)量資料變量之間的關(guān)系

8、采用直線相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為a=0.05。
　　 結(jié)果：①各組患者年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、用藥量、失血量和輸液量等指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05):患者肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②UGT1A91399C>T等位基因頻率在中國漢族乳腺手術(shù)患者為54.95%,等位基因和基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。UGT1A91399C>T等位基因頻率與文獻(xiàn)報(bào)道的中

9、國漢族(55.02%)[8]無差別(P>0.05),但較同本人群(64.40%)[9]低,較高加索人(38%)[10]高,差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。③研究結(jié)果顯示,患者意識(shí)恢復(fù)期丙泊酚的鎮(zhèn)靜效應(yīng)存在較大的個(gè)體差異,停止靶控輸注丙泊酚至患者OAA/S達(dá)到4分的時(shí)間1～18min(5±3min)相差18倍,效應(yīng)室濃度1.2～2.9μg·ml-1(2.2±0.4μg·ml-1)相差2.5倍,BIS值51～80(69±7)相差1.9倍

10、;患者BIS>80的時(shí)間2～29min(9±5min)相差15倍,效應(yīng)室濃度0.9～2.81μg·ml-1(1.9±0.4～μg·ml-1相差3.3倍?；颊咭庾R(shí)恢復(fù)期丙泊酚的各項(xiàng)鎮(zhèn)靜效應(yīng)指標(biāo)的最大值和最小值之間呈現(xiàn)較大的個(gè)體差異。④按UGT1A91399C>T基因型分組為野生純合子CC、突變雜合子CT和突變純合子TT。三組間一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);三組患者肝腎功能等檢查指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);停

11、止靶控輸注丙泊酚后患者意識(shí)恢復(fù)期各藥效學(xué)指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);以年齡、身高、體重和手術(shù)時(shí)間作為協(xié)變量進(jìn)行協(xié)方差分析后表明,丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　 結(jié)論：⑴中國漢族良性乳腺腫塊切除女性患者己UGT1A91399C>T等位基因的變異頻率為54.95%(100/182)；⑵靜脈停止靶控輸注丙泊酚后患者意識(shí)恢復(fù)期的鎮(zhèn)靜效應(yīng)存在較大的個(gè)體差異,UGT1A91399C>T多態(tài)