早期非酒精性脂肪性肝病小鼠模型的實驗研究.pdf

1、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病理過程包括單純性脂肪肝(NAFL)、脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌五個階段，當疾病處于NAFL、NASH階段時，通過合適的治療方式，病變可以逆轉。本文旨在建立一種模擬人類NAFLD病理特征的NASH小鼠模型，并探索可用于無創(chuàng)診斷肝脂堆積程度的實驗技術。
　　本研究內容分為如下三部分:1.探索高脂高熱能飲食誘導的3種肥胖合并NAFL小鼠模型的糖脂代謝特點，并考察經典調脂藥非諾貝

2、特對其糖脂代謝的影響;2.探索高脂飲食結合蛋氨酸膽堿缺乏飲食或結合藥物誘導小鼠形成NASH模型的實驗方法。3.通過對小鼠肝臟甘油三酯含量與其肝超聲回聲衰減系數的相關性分析，建立測定小鼠肝臟脂質堆積程度的超聲回聲衰減系數的半定量評價法。
　　實驗結果顯示，1.高脂飲食誘導的NIR小鼠和IR小鼠，以及2型糖尿病KKAy小鼠，均為單純性脂肪肝NAFL小鼠模型，呈現不同程度的胰島素抵抗和肥胖癥狀態(tài)。NIR和IR模型小鼠伴有高膽固醇血癥，而

3、KKAy模型小鼠則伴有混合型高脂血癥。非諾貝特對NIR和IR模型小鼠具有減少肝臟脂質堆積、改善肥胖癥、和調節(jié)血脂紊亂的治療作用;但對KKAy模型小鼠，此治療作用不明顯，甚至加重病變程度。在改善胰島素抵抗方面，非諾貝特對上述3種模型小鼠的作用相似，均可明顯改善上述3種模型小鼠的胰島素敏感性。三種小鼠模型對同一種降脂藥——非諾貝特具有不同的反應性。2.在高脂飲食誘導基礎上，選用MCD4飼料誘導C57BL/6j小鼠可形成具有肥胖、高膽固醇血癥

4、、肝臟脂質堆積、血清轉氨酶升高等特征的NASH小鼠模型。3.肝超聲回聲衰減系數法與肝臟甘油三酯含量具有明顯相關性，相關系數r=0.744(P＜0.01)，可以采用回聲衰減系數法反映小鼠肝內脂質堆積程度。
　　綜上所述，高脂飲食誘導的NIR、IR小鼠和KKAy小鼠均為NAFL小鼠模型，調脂藥非諾貝特對3種NAFL模型小鼠的脂代謝具有不同的作用效果;在NAFL的基礎上，經MCD4喂養(yǎng)可成功建立了具有代謝綜合征特征的NASH模型;采用肝