非酒精性脂肪性肝

1、非酒精性脂肪性肝病與果糖,2014-06-19 中華肝臟病雜志 作者：厲有名,NAFLD概念,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除乙醇和其他明確的肝損傷因素所致、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。NAFLD包括單純性脂肪變、脂肪性肝炎、肝硬化，是常見(jiàn)的慢性肝病，嚴(yán)重危害著人們的健康。,NAFLD發(fā)病情況,NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的一種表現(xiàn)

2、形式，在II型糖尿病的患者中脂肪肝的發(fā)病率接近50%，而在肥胖人群中則達(dá)到了76% - 90%；脂肪性肝炎在肥胖人群中的發(fā)病率約35%，而在病態(tài)肥胖同時(shí)兼患糖尿病的患者中幾乎為100%。,發(fā)病因素,NAFLD的發(fā)病因素有很多，其中胰島素抵抗是最重要的原因。此外，藥物因素（如類(lèi)固醇、甲氨蝶呤、胺碘酮、三苯氧胺等）以及營(yíng)養(yǎng)因素（如快速的體質(zhì)量減輕、完全的胃腸外營(yíng)養(yǎng)、代謝疾病如脂肪代謝障礙等）也會(huì)引起肝細(xì)胞的脂肪變性，從而引發(fā)脂肪肝。同時(shí)，已

3、有研究結(jié)果顯示，NAFLD的發(fā)生與不良的飲食習(xí)慣，尤其是糖類(lèi)（特別是果糖）的大量攝取有關(guān)。,,在人體中，果糖通過(guò)小腸上皮吸收進(jìn)入細(xì)胞及血液。與葡萄糖的吸收不同，果糖的吸收為非胰島素依賴(lài)，即不會(huì)促進(jìn)胰島素的分泌。,致病途徑,從20世紀(jì)60年代起，關(guān)于過(guò)分?jǐn)z入果糖引起肝臟疾病(包括NAFLD)的研究已漸有報(bào)道。因而果糖在非酒精性脂肪肝發(fā)病中的相關(guān)機(jī)制也逐漸受到關(guān)注。理論上的致病途徑可分為間接途徑：是指過(guò)多的果糖攝人可能危害正常的代謝，從

4、而增加了患NAFLD的可能直接途徑：可以表述為過(guò)量果糖可能造成直接的肝損傷。,一、間接途徑,1．果糖與代謝綜合征：代謝綜合征是指肥胖、高血壓、高血糖、脂代謝紊亂等代謝異常，是引發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素。而代謝綜合征以及與其相伴隨的胰島素抵抗被認(rèn)為是NAFLD的主要致病原因。,,Huang等的研究結(jié)果顯示高果糖會(huì)導(dǎo)致肝臟甘油三脂的積累增加（即肝的脂肪變）、葡萄糖以及酯類(lèi)的代謝異常以及促炎因子的表達(dá)。高果糖會(huì)促進(jìn)甘油三酯的從頭合成及釋放。

5、為果糖介導(dǎo)的高甘油三酯血癥的機(jī)制探索提供了新的角度，同時(shí)提出果糖的吸收是脂肪疾病的治療新方向D' Angelo等在對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)果糖的攝人會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。,,2．果糖與肝臟酶調(diào)節(jié)異常：持續(xù)的高果糖攝入會(huì)增加肝臟代謝的負(fù)擔(dān)。在肝細(xì)胞中，果糖在果糖激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為1磷酸果糖，因而大量的果糖攝人會(huì)因三磷酸腺苷的迅速消耗而給肝臟帶來(lái)巨大的代謝壓力。,,3．果糖與銅缺乏癥：銅是一種具有氧化還原活性的過(guò)渡金屬，

6、在細(xì)胞抗氧化防御、脂質(zhì)過(guò)氧化以及線(xiàn)粒體功能 的執(zhí)行中有非常重要的作用。銅的缺乏與動(dòng)脈粥樣硬化有著密切的關(guān)系，另外還通過(guò)氧化還原敏感的信號(hào)通路與肪肝浸潤(rùn)密切相關(guān),,為了探求銅在果糖誘導(dǎo)NAFLD中的作用，Song等進(jìn)行了相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他們選取雄性離乳大鼠，分為4組，以飼料銅含量（足量／極少量）和飲水果糖含量(w/v)（0/30%）作為變量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。4周后， 檢測(cè)大鼠肝細(xì)胞內(nèi)銅鐵含量、肝脂肪變程度、肝損傷程度以及十二指腸銅轉(zhuǎn)運(yùn)體-1的含量

7、。,,結(jié)果顯示，喂食果糖會(huì)大幅減少肝細(xì)胞內(nèi)銅的含量，同時(shí)顯著增加鐵的含量。通過(guò)對(duì)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)肝臟損傷以及脂肪積累在極少銅和果糖暴露組中大量出現(xiàn)，同時(shí)伴隨肉毒堿棕櫚酰coA表達(dá)抑制以及脂肪酸合成明顯增加。,,除了影響銅的代謝，果糖還會(huì)增加鐵的吸收與保留，而鐵在肝損傷形成或纖維化以及胰島素抵抗的過(guò)程中能與氧自由基反應(yīng)。,,4．果糖與褐色脂肪組織：褐色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)是人體內(nèi)

8、的重要產(chǎn)熱組織，近來(lái)也因其與代謝紊亂的關(guān)系備受關(guān)注。褐色脂肪組織主要存在于兩肩胛骨之間，出生后迅速退化，但仍有功能性組織存在于身體各部位。,,褐色脂肪組織的含量與人體質(zhì)量指數(shù)及個(gè)體脂肪含量有密切的關(guān)系，通常情況下，肥胖人群的褐色脂肪組織的含量少于纖瘦人群。褐色脂肪組織的活性還因年齡、性別等而異。Yihnaz等的研究結(jié)果顯示褐色脂肪組織的存在會(huì)降低非酒精性脂肪肝的發(fā)病可能。,二、直接途徑,1．遺傳性果糖不耐癥與肝損傷：遺傳性果糖不耐癥是一

9、種由于缺乏果糖二磷酸縮醛酶B而導(dǎo)致的逆行性先天代謝異常疾病。果糖二磷酸縮醛酶B為肝臟內(nèi)果糖代謝過(guò)程中的的關(guān)鍵酶，該酶的缺乏還可導(dǎo)致肝臟對(duì)蔗糖、山梨醇的代謝障礙，細(xì)胞表現(xiàn)為糖毒性。,,通過(guò)對(duì)74例肥胖患者的研究發(fā)現(xiàn)，CML的積累與肝脂肪樣變程度、肝臟炎癥程度以及炎癥標(biāo)志物PAI-1、IL-8和CRP表達(dá)呈正相關(guān)。肝臟細(xì)胞中脂肪的積累也隨著CML合成增加及其受體表達(dá)的增加而增多，從而導(dǎo)致NAFLD。,三、總結(jié)與展望,眾多的證據(jù)顯示，果糖與N