強肝膠囊治療非酒精性脂肪性肝纖維化的療效及機制研究.pdf

1、非酒精性脂肪性肝?。╪onalccholic fatty liver disease，NAFLD）是遺傳-環(huán)境一代謝應激相關性肝病，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化，其中肝纖維化是一切慢性肝病共同的病理學基礎，是肝硬化的必經(jīng)階段?，F(xiàn)已公認，肝纖維化是可逆性的病變，而肝硬化則難以逆轉。正如著名肝病學家Hans Popper所說，“誰能阻止或延緩肝纖維化的發(fā)生，誰就將治愈大多數(shù)慢性肝病”。
　　 肝纖維化發(fā)生的基

2、本途徑，是通過多種細胞和細胞因子及其信號轉導激活肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSC），活化的HSC轉分化為肌成纖維樣細胞（Myofibrblast-like cells，MFBs）表型，能合成除V型膠原外的幾乎所有細胞外基質（extracellular matrix，ECM）成分，同時活化的HSC表達基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1（Tissue inhibitorof metalloproteinase-1

3、，TIMP-1）、TIMP-2以及轉化生長因子（Transforming growth factor，TGF-β）等阻礙ECM的降解，加重肝纖維化的程度，致使以膠原為主的ECM的過度沉積。干預活化是治療肝纖維化的重要策略，而減少細胞因子的表達或抑制其活性，從而阻斷下游的信號轉導是抗纖維化的關鍵靶點所在。
　　 雖然現(xiàn)代醫(yī)學對于肝纖維化的機理研究日益深入，但對于抗纖維化治療尚無良策，目前西藥抗肝纖維化多處于實驗研究階段，且因其毒副

4、作用較大而難以在臨床推廣應用；而中藥具有多組分的物質基礎和多途徑與多靶點的作用特點，針對肝纖維化等復雜疾病可發(fā)揮綜合治療優(yōu)勢。強肝膠囊（國藥準字：Z10980012）由16種中藥組成，已有研究表明該藥能作用于肝纖維化形成和降解的不同階段或過程，達到抗肝纖之功效，但既往均以病毒性肝炎后肝纖維化患者作為研究對象，尚缺乏對非酒精性肝纖維化患者進行的臨床研究，且對其抗肝纖維化機制的研究還不夠深入，缺乏從分子生物學層面上的深入探索。
　　

5、 本研究從實際出發(fā)，開展多中心、隨機、雙盲、前瞻性的臨床研究，并在分子學基礎上探討強肝膠囊對非酒精性脂肪性肝纖維化的療效及治療機制，為中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝纖維化提供可靠的實踐及理論依據(jù)。
　　 目的：探討強肝膠囊治療非酒精性脂肪性肝纖維化的療效及機制。
　　 方法：依據(jù)診斷標準[3]篩選非酒精性肝纖維化48例患者隨機分為2組，其中對照組22例進行基礎護肝治療，治療組26例在對照組基礎護肝基礎上口服強肝膠囊。2組療程

6、均為6個月。評判治療前后2組患者臨床癥狀（肝區(qū)不適、腹脹、納差、乏力）積分和緩解率的變化，檢測肝功、血清肝纖維化指標、脂質過氧化物酶、TIMP-1，肝穿刺活檢HE染色肝臟病理學的變化，采用逆轉錄多聚酶鏈反應（RT-PCR）檢測TGF-β1、TβRⅠ和TβRⅡ、CTGF及細胞外基質前膠原α2（collα2）mRNA水平，免疫組化法檢測2組肝臟結締組織生長因子（CTGF）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、Smad3、Smad4、Smad

7、7蛋白表達。
　　 結果：
　　 1、強肝膠囊治療組治療后臨床癥狀明顯改善，但緩解率與對照組比較無顯著性差異（P>0.05）。
　　 2、強肝膠囊治療組和對照組在治療后氧化應激指標：谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）活性較治療前升高，丙二醛（MDA）較前明顯下降（P<0.01），治療組與對照組在治療后比較差異也有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。
　　 3、強肝膠囊治療組治療后的肝纖維

8、譜：透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PcⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、層粘蛋白（LN）以及病理組織學評分與治療前比較均有明顯改善（P<0.01），與對照組治療后比較差異也有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；TGF-β1、TβRⅠ和TβRⅡ、CTGF、collα2 mRNA基因水平在治療組中，治療后較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；TIMP-1、CTGF、TGF-β1、Smad3、Smad4蛋白表達在強肝膠囊治療組中治療后比治療前表

9、達減少，Smad7蛋白表達治療后較治療前增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而上述指標在對照組治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　 結論：強肝膠囊可以通過抗炎保肝，抗氧化應激，改善NAFLD患者的臨床癥狀，其抗肝纖維化作用是通過下調肝臟組織中TGF-β1/Smads信號通路中的TGF-β1、TβRⅠ、TβRⅡ和collα2mRNA的表達，下調TGF-β1、Smad3、Smad4蛋白表達，上調Smad7蛋白表達；下