非酒精性脂肪性肝講訴

1、非酒精性脂肪性肝病與果糖,2014-06-19 中華肝臟病雜志 作者：厲有名,NAFLD概念,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除乙醇和其他明確的肝損傷因素所致、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。NAFLD包括單純性脂肪變、脂肪性肝炎、肝硬化，是常見的慢性肝病，嚴(yán)重危害著人們的健康。,NAFLD發(fā)病情況,NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的一種表現(xiàn)

2、形式，在II型糖尿病的患者中脂肪肝的發(fā)病率接近50%，而在肥胖人群中則達(dá)到了76% - 90%；脂肪性肝炎在肥胖人群中的發(fā)病率約35%，而在病態(tài)肥胖同時(shí)兼患糖尿病的患者中幾乎為100%。,發(fā)病因素,NAFLD的發(fā)病因素有很多，其中胰島素抵抗是最重要的原因。此外，藥物因素（如類固醇、甲氨蝶呤、胺碘酮、三苯氧胺等）以及營養(yǎng)因素（如快速的體質(zhì)量減輕、完全的胃腸外營養(yǎng)、代謝疾病如脂肪代謝障礙等）也會引起肝細(xì)胞的脂肪變性，從而引發(fā)脂肪肝。同時(shí)，已

3、有研究結(jié)果顯示，NAFLD的發(fā)生與不良的飲食習(xí)慣，尤其是糖類（特別是果糖）的大量攝取有關(guān)。,,在人體中，果糖通過小腸上皮吸收進(jìn)入細(xì)胞及血液。與葡萄糖的吸收不同，果糖的吸收為非胰島素依賴，即不會促進(jìn)胰島素的分泌。,致病途徑,從20世紀(jì)60年代起，關(guān)于過分?jǐn)z入果糖引起肝臟疾病(包括NAFLD)的研究已漸有報(bào)道。因而果糖在非酒精性脂肪肝發(fā)病中的相關(guān)機(jī)制也逐漸受到關(guān)注。理論上的致病途徑可分為間接途徑：是指過多的果糖攝人可能危害正常的代謝，從

4、而增加了患NAFLD的可能直接途徑：可以表述為過量果糖可能造成直接的肝損傷。,一、間接途徑,1．果糖與代謝綜合征：代謝綜合征是指肥胖、高血壓、高血糖、脂代謝紊亂等代謝異常，是引發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素。而代謝綜合征以及與其相伴隨的胰島素抵抗被認(rèn)為是NAFLD的主要致病原因。,,Huang等的研究結(jié)果顯示高果糖會導(dǎo)致肝臟甘油三脂的積累增加（即肝的脂肪變）、葡萄糖以及酯類的代謝異常以及促炎因子的表達(dá)。高果糖會促進(jìn)甘油三酯的從頭合成及釋放。

5、為果糖介導(dǎo)的高甘油三酯血癥的機(jī)制探索提供了新的角度，同時(shí)提出果糖的吸收是脂肪疾病的治療新方向D' Angelo等在對大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)果糖的攝人會導(dǎo)致胰島素抵抗。,,2．果糖與肝臟酶調(diào)節(jié)異常：持續(xù)的高果糖攝入會增加肝臟代謝的負(fù)擔(dān)。在肝細(xì)胞中，果糖在果糖激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為1磷酸果糖，因而大量的果糖攝人會因三磷酸腺苷的迅速消耗而給肝臟帶來巨大的代謝壓力。,,3．果糖與銅缺乏癥：銅是一種具有氧化還原活性的過渡金屬，

6、在細(xì)胞抗氧化防御、脂質(zhì)過氧化以及線粒體功能 的執(zhí)行中有非常重要的作用。銅的缺乏與動(dòng)脈粥樣硬化有著密切的關(guān)系，另外還通過氧化還原敏感的信號通路與肪肝浸潤密切相關(guān),,為了探求銅在果糖誘導(dǎo)NAFLD中的作用，Song等進(jìn)行了相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他們選取雄性離乳大鼠，分為4組，以飼料銅含量（足量／極少量）和飲水果糖含量(w/v)（0/30%）作為變量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。4周后， 檢測大鼠肝細(xì)胞內(nèi)銅鐵含量、肝脂肪變程度、肝損傷程度以及十二指腸銅轉(zhuǎn)運(yùn)體-1的含量

7、。,,結(jié)果顯示，喂食果糖會大幅減少肝細(xì)胞內(nèi)銅的含量，同時(shí)顯著增加鐵的含量。通過對天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯的測定，發(fā)現(xiàn)肝臟損傷以及脂肪積累在極少銅和果糖暴露組中大量出現(xiàn)，同時(shí)伴隨肉毒堿棕櫚酰coA表達(dá)抑制以及脂肪酸合成明顯增加。,,除了影響銅的代謝，果糖還會增加鐵的吸收與保留，而鐵在肝損傷形成或纖維化以及胰島素抵抗的過程中能與氧自由基反應(yīng)。,,4．果糖與褐色脂肪組織：褐色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)是人體內(nèi)

8、的重要產(chǎn)熱組織，近來也因其與代謝紊亂的關(guān)系備受關(guān)注。褐色脂肪組織主要存在于兩肩胛骨之間，出生后迅速退化，但仍有功能性組織存在于身體各部位。,,褐色脂肪組織的含量與人體質(zhì)量指數(shù)及個(gè)體脂肪含量有密切的關(guān)系，通常情況下，肥胖人群的褐色脂肪組織的含量少于纖瘦人群。褐色脂肪組織的活性還因年齡、性別等而異。Yihnaz等的研究結(jié)果顯示褐色脂肪組織的存在會降低非酒精性脂肪肝的發(fā)病可能。,二、直接途徑,1．遺傳性果糖不耐癥與肝損傷：遺傳性果糖不耐癥是一

9、種由于缺乏果糖二磷酸縮醛酶B而導(dǎo)致的逆行性先天代謝異常疾病。果糖二磷酸縮醛酶B為肝臟內(nèi)果糖代謝過程中的的關(guān)鍵酶，該酶的缺乏還可導(dǎo)致肝臟對蔗糖、山梨醇的代謝障礙，細(xì)胞表現(xiàn)為糖毒性。,,通過對74例肥胖患者的研究發(fā)現(xiàn)，CML的積累與肝脂肪樣變程度、肝臟炎癥程度以及炎癥標(biāo)志物PAI-1、IL-8和CRP表達(dá)呈正相關(guān)。肝臟細(xì)胞中脂肪的積累也隨著CML合成增加及其受體表達(dá)的增加而增多，從而導(dǎo)致NAFLD。,三、總結(jié)與展望,眾多的證據(jù)顯示，果糖與N

10、AFLD有著非常密切的關(guān)系，主要通過引發(fā)代謝綜合征、影響肝臟酶的調(diào)節(jié)等間接途徑以及通過積累胞毒的l-磷酸果糖以及糖基化終末產(chǎn)物等直接途徑。然而作用方式仍缺乏直接的證據(jù)。未來的研究應(yīng)該致力于將實(shí)驗(yàn)、臨床研究所得的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為對飲食健康提供建議。此外，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)以及遺傳學(xué)研究應(yīng)該結(jié)合起來，為果糖對非酒精性脂肪肝確切的作用機(jī)制提供直接證據(jù)。,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中