DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑的設(shè)計(jì)合成及抗腫瘤作用研究.pdf

1、本論文分為兩個(gè)主要部分:
　　 1.氨萘非特(Amonafide)是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ毒劑，其對(duì)乳腺癌的研究曾進(jìn)入Ⅱ期臨床，由于該化合物在體內(nèi)N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶2的作用下會(huì)生成乙?；陌陛练翘囟a(chǎn)生骨髓毒性，未能進(jìn)入Ⅲ期臨床。作為改造策略，氨基用其他基團(tuán)來代替，杜絕N-乙?；陛练翘氐漠a(chǎn)生，E.Van Quaquebeke等人合成了一系列的N取代的氨萘非特衍生物，一些化合物表現(xiàn)出了和氨萘非特相當(dāng)甚至更好的活性，但是這類化合物仍然受限

2、于其潛在的副作用。與此同時(shí)，其他研究組用芳香母核取代了氨基，在這個(gè)改造策略中，R16表現(xiàn)出很好的體外抗癌活性，但是由于其水溶性極差未能進(jìn)入后續(xù)體內(nèi)研究。為了提高水溶性，我們之前用1-萘甲酰胺的結(jié)構(gòu)代替了R16二萘甲酰胺的母核，在體內(nèi)抗癌活性實(shí)驗(yàn)中，一些化合物表現(xiàn)出了和氨萘非特相同的活性，但是弱于R16。
　　 在本文中，為了提高其水溶性并且保證其抗癌活性，我們用喹啉甲酰胺代替了R16二萘甲酰胺的母核，利用N-H分子內(nèi)氫鍵固定構(gòu)型

3、，設(shè)計(jì)并合成了一系列的吡啶[3，2-α]咔唑衍生物及其類似物，并對(duì)其在人體肺癌細(xì)胞(A549)和人體結(jié)腸癌細(xì)胞(HT29)上的抗癌活性做出了評(píng)價(jià)。另外，文中描述了一種全新的高效的的合成目標(biāo)化合物母核結(jié)構(gòu)的合成策略。這些化合物表現(xiàn)出了很好的抗癌活性，在所有合成的化合物中，12個(gè)化合物與R16活性相當(dāng)，6個(gè)化合物活性弱于R16，8個(gè)化合物活性強(qiáng)于R16。最佳化合物AT-20，在人體肺癌細(xì)胞上的活性是R16的7倍，在人體結(jié)腸癌細(xì)胞上的活性是R

4、16的10倍。此外，化合物AT-3，AT-4和AT-20的鹽酸鹽水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)人體結(jié)腸癌細(xì)胞HT29裸小鼠皮下移植瘤的生長有一定的抑制作用，可作為先導(dǎo)化合物進(jìn)一步研究。
　　 2.鄰羥基苯乙腈是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中的一類重要的反應(yīng)砌塊，其廣泛用于藥物活性分子以及雜環(huán)體系的合成。我們對(duì)其在雜環(huán)方法學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行了研究，以鄰羥基苯乙腈為原料，我們發(fā)展了一類在沒有催化劑的條件下合成含氮多環(huán)化合物的簡單高效的方法。