主要組織相容性復(fù)合體

1、主要組織相容性復(fù)合體(MajHistocompatibilityComplexMHC)免疫遺傳學(xué)(immunegeic)是研究機體免疫應(yīng)答遺傳控制或基因控制的一門學(xué)科。Lsteiner于1900年發(fā)現(xiàn)ABO血型系統(tǒng)，開創(chuàng)了免疫遺傳學(xué)研究，以后從輸血發(fā)展到器官移植，隨著免疫球蛋白進(jìn)入分子水平的研究，在一段時期內(nèi)，免疫遺傳學(xué)又主要是研究免疫球蛋白多肽鏈的遺傳標(biāo)記。目前，機體免疫應(yīng)答遺傳控制的研究主要集中在以下三方面：一是與主要組織

2、相容性抗原系統(tǒng)連鎖的免疫應(yīng)答基因，控制著機體對特定抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的能力，并通過編碼細(xì)胞膜上與免疫應(yīng)答有關(guān)的表面抗原分子或可溶性分子，控制免疫細(xì)胞間的相互作用；二是免疫球蛋白和T細(xì)胞受體(TCR)等的基因結(jié)構(gòu)和控制，以及免疫球蛋白和TCR的多樣性、同種異型、獨特型的遺傳控制；三是免疫遺傳學(xué)還涉及到免疫系統(tǒng)的進(jìn)化，血型抗原的基因控制，補體、細(xì)胞因子、粘附因子、白細(xì)胞分化抗體基因的表達(dá)和某些遺傳疾病的發(fā)病機制等。1980年授予Snell(

3、1948年發(fā)現(xiàn)小鼠H2系統(tǒng)及其與組織的關(guān)系)、Dausset(1958年發(fā)現(xiàn)人類第一個白細(xì)胞抗原)、Benacerraf(發(fā)現(xiàn)并證明Ir基因存在于MHC中)諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎，表彰他們在免疫遺傳學(xué)上作出的突出貢獻(xiàn)。Murray和Thomas由于在腎臟和骨髓移植研究中取得的成就，獲得1990年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。目前免疫遺傳學(xué)的研究已深入到基因水平。我國從20世紀(jì)70年代開始了對組織配型和臟器移植、HLA和疾病的相關(guān)性，以及某些基礎(chǔ)理

4、論方面的研究工作?？梢源竽懙仡A(yù)見，21世紀(jì)免疫遺傳學(xué)發(fā)展的重點，將是以研究免疫應(yīng)答的遺傳基因控制為中心的免疫遺傳學(xué)時代。本章著重討論與免疫學(xué)關(guān)系密切的主要組織相容性復(fù)合體及其有關(guān)內(nèi)容。一、主要組織相容性復(fù)合體的概念在20世紀(jì)初人們發(fā)現(xiàn)，在不同種屬或同種動物不同系別的個體之間進(jìn)行正常組織移植，移植物終將被排斥脫落。動物初次接受同種皮膚移植時，通常在移植后15天左右，移植的皮片完全壞死脫落。若從同一供體取皮片，給該動物再次移植時，則進(jìn)程

5、加速，提前5～6天脫落，說明這種排斥反應(yīng)有記憶性。但是，如果再次移植的皮片取自另一供體，則排斥反應(yīng)進(jìn)程與初次移植時相同，可見這種排斥反應(yīng)具有特異性。此外，前述移植同一供體皮片所表現(xiàn)的加速排斥現(xiàn)象，可通過淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移給另一受體。上述移植排斥反應(yīng)的記憶性、特異性和可轉(zhuǎn)移性，都是免疫反應(yīng)的基本特征，故從20世紀(jì)40年代起，已確認(rèn)排斥是一種典型的免疫現(xiàn)象，是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的，引起這種移植排斥反應(yīng)的個體特異性抗原叫做移植抗原(tra

6、nsplantationantigen)或稱組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)。這種抗原存在于細(xì)胞表面，沒有器官特異性，移植某一組織可導(dǎo)致受體對同一供體其他各種組織的敏感性，說明這種抗原是不同程度地分布在各種組織細(xì)胞上。一般同種動物不同個體之間，這種抗原的特異性是互不相同的。但是從同一個卵細(xì)胞發(fā)生的攣生兒之間，或同一純系動物的不同個體之間，這種抗原的特異性卻完全相同，說明它是受遺傳基因控制的。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，

7、這種組織相容性抗原包括許多復(fù)雜的抗原，多達(dá)20種以上。其中，引起強烈而迅速的移植排斥反應(yīng)的，稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majhistocompatibilityantigensystem，MHS)，引起弱的移植排斥反應(yīng)的，稱為次要組織相容性抗原系統(tǒng)(minhistocompatibilityantigensystem)。它們都是由相應(yīng)基因編碼產(chǎn)生的。編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的基因包括多個不同的位點，集中分布于各種脊椎動物的某一染色體

8、上的特定區(qū)域，是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復(fù)合體(majhistocompatibilitycomplexMHC)。重要的移植抗原都是這個基因復(fù)豚鼠(Guineapig)CapoGpLA歐洲兔(Europearabbit)cuRLA家犬(Domesticdog)CafaDLA家貓(Domesticcat)FecaFLA家牛(Domesticcattle)BotaBoLA家豬(Domesticpig)SudoSLA家馬(Do

9、mestichse)EqcaELA家綿羊(Domesticsheep)OvarOLA家山羊(Domesticgoat)CahiGLA二、小鼠主要組織相容性復(fù)合體(H2遺傳系統(tǒng))小鼠的主要組織相容性復(fù)合體為什么稱為H2(H表示組織相容性，histocompatibility)因為Ger(1936)在鑒定同類系小鼠血型抗原時，發(fā)現(xiàn)了四組紅細(xì)胞抗原(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)，其中抗原Ⅱ只存在于某些品系小鼠，而不存在于另一些品系中，經(jīng)遺傳學(xué)分析表明

10、，抗原Ⅱ是按顯性遺傳方式由親代傳給子代，用Ⅱ品系腫瘤移植方法研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ品系小鼠不能排斥Ⅱ品系腫瘤，而Ⅱ品系小鼠卻能排斥Ⅱ品系腫瘤，這提示抗原Ⅱ是一種組織相容性抗原，故定名為H2(histocompatibility2)。以后證實控制抗原Ⅱ的基因與小鼠第17對染色體控制畸型尾的T基因是相連鎖的，故確定H2基因位于第17對染色體上。20世紀(jì)50年代以后，用同類系小鼠研究免疫應(yīng)答的遺傳控制中發(fā)現(xiàn)，H2不僅是編碼與移植排斥反應(yīng)有關(guān)的同種抗原

11、的基因，而且也是編碼免疫應(yīng)答相關(guān)抗原(immuneresponseassociatedantigenIa)的基因。這些基因緊密地連鎖在一起，組成一個復(fù)合體，即H2復(fù)合體。整個H2系統(tǒng)在第17號染色體上的基因圖距離為0.5cM(分摩，centimgan，cM。即H2K和H2D之間的交換率為1200=0.005)。H2基因系統(tǒng)可以區(qū)分為5個主要區(qū)段：K、I、S、G、D。(一)H2復(fù)合體的基因組成小鼠H2復(fù)合體定位于第17對染色體的一個狹

12、窄的區(qū)段上，由彼此獨立又緊密連鎖的一些基因組成。它們分別編碼三類分子(或抗原)：①編碼Ⅰ類分子的位點為K和D區(qū)，這類分子與移植排斥反應(yīng)有關(guān)，習(xí)慣上把這類分子總稱為Ⅰ類基因產(chǎn)物。近年發(fā)現(xiàn)H2復(fù)合體右側(cè)的TLa復(fù)合體，它們由Qa33、TLa、Qa1三個區(qū)組成，相應(yīng)基因位點所編碼的分子與Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)十分相似，但它們在組織分布和功能上與K、D區(qū)編碼的抗原不同，確切的功能尚未清楚；②編碼Ⅱ類分子的位點在I區(qū)(注意!非羅馬字)，其中包括A、B、J

13、、E、C等五個亞區(qū)，每一亞區(qū)的基因產(chǎn)物功能各不相同，因Ⅱ類分子與免疫應(yīng)答有關(guān)，故編碼的Ⅱ類分子又稱免疫應(yīng)答相關(guān)抗原(immuneresponseassociatedantigen)，即Ia抗原(或分子)，總稱Ⅱ類基因產(chǎn)物；③編碼Ⅲ類分子(主要為血清補體成分)的為S區(qū)的位點，在小鼠H2復(fù)合體內(nèi)S區(qū)有編碼補體第4成分(C4)、第2成分(C2)、B因子(Bf)及TNF的位點，分別編碼C4、C2、Bf及TNF，和編碼性限蛋白的位點(sexlim