第七章主要組織相容性復(fù)合體-歡迎光臨中國(guó)免疫學(xué)信息網(wǎng)

1、第十章 主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC),基本內(nèi)容,概述HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)HLA分子結(jié)構(gòu)及其分布HLA分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學(xué)功能HLA與醫(yī)學(xué),一、 概述,20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。代表個(gè)體特異性的同種抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。機(jī)體參與排斥反應(yīng)

2、的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHC分子）。,基本概念：,MHC：是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念區(qū)分： MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原,,小鼠的MHC：H-2復(fù)合體,位于小鼠的第17對(duì)染

3、色體由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說(shuō)為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因,人的MHC：HLA復(fù)合體,HLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號(hào)染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控,HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31由HLA Ⅰ類、

4、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位（經(jīng)典基因）HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成HLAⅢ類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因,二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu),（一）HLA Ⅰ類基因,經(jīng)典的HLA Ⅰ類基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個(gè)基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLA Ⅰ類基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G

5、等基因座位，參與免疫調(diào)控MHC Ⅰ類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因,（二） HLA II類基因,經(jīng)典的HLA II類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB------負(fù)調(diào)作用 TAP基因 LMP基因,,參與內(nèi)源性抗原的加工,,,TAP（transpo

6、rter associated with antigen processing)：編碼抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)LMP（low molecular weight peptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組成成分，參與內(nèi)源性抗原的加工,（三） HLA Ⅲ類基因,中央?yún)^(qū)基因：位于HLA Ⅰ類和 Ⅱ類基因之間補(bǔ)體基因和炎癥相關(guān)基因,三、HLA復(fù)合體的遺傳特征,從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能

7、單元型遺傳共顯性遺傳多態(tài)性連鎖不平衡,單元型遺傳（haplotypes),單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點(diǎn)的基因組合。HLA單元型作為一個(gè)單位遺傳給下一代。基因型：HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。HLA 單元型終生不變，可作為個(gè)體的遺傳標(biāo)志,,,共顯性遺傳,HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。每對(duì)等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上

8、,多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）,多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過(guò)基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。,連鎖不平衡（linkage disequilibrium),由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因

9、頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。,四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布,HLA Ⅰ類分子HLA Ⅱ類分子,（一）HLA Ⅰ類分子,HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價(jià)結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1 、α2、α3三個(gè)結(jié)構(gòu)域α1 和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合,α3,α2,α1,α1,α2,α3,抗原結(jié)合槽

10、（antigen binding cleft),由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～11個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位,,分布特點(diǎn)：,膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒(méi)有表達(dá)可溶性形式：血清、尿液等,（二）HLA Ⅱ類分子,HLA-II類

11、分子由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域（α1 /α2、β1 /β2）α1 和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)β2和T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合,β1,β2,α1,α2,抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft),α1 和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納10～

12、30個(gè)氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA Ⅱ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）,,分布特點(diǎn)：,主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面可溶性形式,HLA I 和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較,肽鏈結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合槽與T細(xì)胞CD分子結(jié)合遞呈抗原分布,五、HLA分子與抗原肽的相互作用,HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多的不同抗原肽錨定位：抗原肽上能和HLA分子

13、抗原結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)錨定殘基,抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序,錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽,HLA分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn),MHC限制性：T細(xì)胞只能識(shí)別由MHC分子結(jié)合、遞呈的抗原肽HLA分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特異性的,六、MHC的生物學(xué)功能,加工、遞呈抗原啟

14、動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟-----功能性T細(xì)胞庫(kù)的形成（T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化成熟）誘導(dǎo)同種免疫,一、對(duì)蛋白質(zhì)抗原的處理與加工HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子,二、啟動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,1.形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，啟動(dòng)免疫應(yīng)答在TCR特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽過(guò)程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細(xì)胞激活的第一信號(hào),,2. MHC限制性

15、：免疫細(xì)胞間相互作用時(shí)，除細(xì)胞受體識(shí)別相應(yīng)抗原決定簇外，細(xì)胞間還必須識(shí)別相應(yīng)的MHC分子,,,,3. MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子CD4----MHCIICD8----MHCI,,4.調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱,,,三、參與T細(xì)胞的分化(T在胸腺內(nèi)的選擇)四、誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答,NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制,ADCCKAR、KIR,,,七、 HLA與臨床醫(yī)學(xué),HLA與器官移植HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué),,小 結(jié),概述：M