日達(dá)仙肝炎科室會

1、日達(dá)仙在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換上的獨(dú)特優(yōu)勢,HBV 復(fù)制,時間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,檢測水平(60 Iu/mL),,,APASL guideline 2012.,,短期治療目標(biāo): 初始應(yīng)答HBV DNA 抑制HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換ALT 正常,長期治療目標(biāo)持久應(yīng)答預(yù)防肝失代償減少或預(yù)防肝硬化進(jìn)展和(或)HCC延長生存期,,慢性乙型肝炎治療的短期和長

2、期目標(biāo),,,非活動期,免疫耐受期,HBVDNA,ALT,非活動性攜帶者,HBeAg,,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換過程是免疫清除過程，也是病情緩解的重要標(biāo)志,Wong SN et al.Arch Intern Med 2006,*HBeAg逆轉(zhuǎn),各指南終點(diǎn)均提示：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換對HBeAg陽性患者非常重要,,,國際注冊試驗: 目前抗病毒藥物治療1年HBeAg血清轉(zhuǎn)換低于30%,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換患者 (%),LAM1,ADV2,

3、LdT1,Peg-IFN α-2a4,Peg-IFN α-2b5,,HBeAg-陽性患者,*TDF2,ETV3,,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576?2588;2. Heathcote E et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001?1010;4. Lau G

4、K et al. N Engl J Med. 2005;352:2682?2695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123?129,,,,,,,數(shù)據(jù)不是來自頭對頭研究. 設(shè)計及入選標(biāo)準(zhǔn)可能有差異,各核苷類似物治療中國患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率最高報道,,1.姚光弼等,拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者7年結(jié)果總結(jié).肝臟.2007年12卷第2期.2.中國HBeAg陽性慢性乙肝患者

5、阿德福韋酯(賀維力)長期治療研究.中國醫(yī)學(xué)論壇報.2008年4月24日 第1104期 3.姚光弼,恩替卡韋治療3年的中國研究顯示 抗HBV 作用強(qiáng) 耐藥少.中國醫(yī)學(xué)論壇報.2008年11月27日 第1133期. 4. JL Hou et al, Hepatology, 2008 Feb: 47(2): 447-454.,干擾素治療一年或核苷類似物治療2-5年， HBeAg陽性患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比率仍然低于30%；已知

6、的免疫調(diào)節(jié)劑日達(dá)仙是否可以提高乙肝患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率？,HBeAg削弱了Th1型細(xì)胞應(yīng)答，導(dǎo)致Th2型細(xì)胞免疫應(yīng)答占優(yōu)勢并阻斷細(xì)胞毒T細(xì)胞對感染細(xì)胞的免疫攻擊,,Th1主導(dǎo)的免疫應(yīng)答:在清除HBV感染中起到重要作用,Th2主導(dǎo)的免疫應(yīng)答:導(dǎo)致HBV感染慢性化,Roitt-Brostoff-Male. Immunology 6th Edition. 2001. Ferrari, et a

7、l. J Hepatology 2003; 39: S36-S42.,CD,4,+,T,Th1,Th2,,,IFN,-,γ,IL,-,2,TNF,-,β,IL,-,4 IL,-,5,IL,-,10,,,HBeAg,,Fas-FasL,,HBV感染的肝細(xì)胞,,HBeAg,,日達(dá)仙（胸腺肽ɑ1）具備多效性免疫調(diào)節(jié)作用,日達(dá)仙（胸腺肽ɑ1）具備多效性免疫調(diào)節(jié)作用,日達(dá)仙作用于樹突狀細(xì)胞（DCs）和前體T細(xì)胞上的 TLR9 和 TLR2，刺激細(xì)

8、胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，包括 NF-κB 和 p38 MAPK 通路，并導(dǎo)致： 增加自然殺傷細(xì)胞（NK）活性 輔助性T細(xì)胞（Th 或 CD4+）向 Th1 亞型轉(zhuǎn)化增加 Th1 型細(xì)胞因子如 IL-2和 IFN-γ的表達(dá) 增加細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（Tc1 和 CD8+）的水平 促進(jìn)DCs 的活化,通過NK 細(xì)胞、 CD4+ Th1 細(xì)胞和 CD8+細(xì)胞毒性Tc1細(xì)胞的共同作用來殺傷病毒感染細(xì)胞和腫瘤 活化的DCs也產(chǎn)生抗

9、病毒和抗腫瘤應(yīng)答，同時殺傷細(xì)菌和真菌，以及進(jìn)行有效的抗原提呈以產(chǎn)生更多抗體,,,,與干擾素相比，日達(dá)仙能誘導(dǎo)IL-2分泌,(pg/ml),(10³U/ml),(10ug/ml),*P<0.01,*P<0.05,,A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005,12例HBeAg陰性慢乙肝患者，取出106PBMC細(xì)胞分別與日達(dá)仙、干擾素α及二者聯(lián)合培育日

10、達(dá)仙顯著地誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子IL-2的分泌增加；干擾素并不能誘導(dǎo)IL-2分泌，但聯(lián)合二者可以產(chǎn)生疊加效應(yīng),,IL-2,,IFN-?,與干擾素相比，日達(dá)仙顯著降低IL-10生成,(pg/ml),IL-10,(10³U/ml),(10ug/ml),p<0.05,*,p<0.01,**,*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005,觀察日達(dá)仙，干擾素a誘導(dǎo)

11、PBMC細(xì)胞分泌IL-10的情況：日達(dá)仙顯著降低IL-10水平，而干擾素誘導(dǎo)IL-10分泌增加*與控制組比較**與干擾素組比較,日達(dá)仙單藥治療HBeAg陽性慢乙肝患者半年，停藥1年后完全病毒學(xué)答率持續(xù)上升達(dá)到41%,Chien et al (1998) Hepatology 27(5) 1998;27:1383-1387.,,完全病毒學(xué)應(yīng)答：持續(xù)HBeAg陰性并HBV DNA檢測不到,*與對照組相比，p=0.004,*,H

12、R=1.64; 95% CI 0.80-3.36; P=0.178,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,8,24,32,40,48,56,64,72,80,88,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,累積比率,干擾素+日達(dá)仙組=48,,,,干擾素+安慰劑組=50,周,16,,A randomized, placebo-controlled trial of thymosin-

13、α1 and lymphoblastoid interferon forHBeAg-positive chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 11:245-253(2006),日達(dá)仙提高干擾素治療慢乙肝HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,干擾素聯(lián)合日達(dá)仙vs干擾素治療慢乙肝HBeAg(+)隨機(jī)、安慰劑對照研究，治療24周隨訪48周,,,治療6個月，隨訪1年聯(lián)合組比單藥組HBeAg轉(zhuǎn)陰率提高17.8%,胸腺肽ɑ

14、1聯(lián)合拉米夫定顯著提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,*P<0.00001**P<0.00001,*,**,(單藥n=288;聯(lián)合n=295),(單藥n=144;聯(lián)合n=141),Treatment with lamivudine versus lamivudine and thymosin alpha-1 for e antigen-positive chronic hepatitis B patients: a meta-a

15、nalysis. Virology Journal 2009, 6:63,胸腺肽ɑ1聯(lián)合替比夫定顯著提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,,P = 0.031,P = 0.075,,,開放標(biāo)簽，多中心，隨機(jī)對照試驗比較口服LDT單藥治療（N?? = 54）和口服LDT加胸腺肽α1（N = 52）治療24周的療效M.R.Wang, et al. Comparison of Telbivudine Alone and in Combina

16、tion with Thymosin-α1 in HBeAg-positive Chronic Hepatitis B. APASL 2013 Abstract 836.,胸腺肽ɑ1聯(lián)合阿德福韋酯顯著提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,,P <0.01,P <0.01,,,70 例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為兩組，治療組給予阿德福韋酯10mg 口服，1 次/日，同時給予胸腺肽α11.6mg，皮下注射，每周兩次；對照組僅給予阿德

17、福韋酯10mg 口服，1 次/日,觀察48 周。張國棟等，實(shí)用肝臟病雜志，2010年2月13卷第一期.,,胸腺肽聯(lián)合核苷類似物與干擾素治療的安全性,1、Antiviral Therapy 2006，11:245-253.2、Virology Journal 2009, 6:63.3、實(shí)用肝臟病雜志，2010年2月13卷第一期.4、APASL 2013 Abstract.,總結(jié),HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是各大指南均提出的治療終點(diǎn)目