恩度科室會足周期20160219修改

1、先聲藥業(yè)市場部,恩度足周期長療程應(yīng)用最大化患者受益,2,目錄,血管生成與腫瘤的關(guān)系腫瘤抗血管生成治療特點與策略腫瘤抗血管生成治療策略相關(guān)支持文獻恩度治療的用法及優(yōu)化策略,,3,Folkman:腫瘤血管生成理論,Judah Folkman 教授（1933-2008）腫瘤血管生成理論之父原波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任原美國國家藝術(shù)和科學(xué)院以及國家科學(xué)院(NAS) 院士Folkman認為腫瘤的生長依賴于新生血管生成,

2、4,血管生成參與腫瘤形成、生長、轉(zhuǎn)移全程,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001，19:1207–25,,,,,,,惡變前期,惡性腫瘤,腫瘤生長,血管侵襲,微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài),明顯的轉(zhuǎn)移,(腫瘤無血管通過體液彌散獲得營養(yǎng)),(血管新生開始),(腫瘤形成血管),(腫瘤細胞進入血管內(nèi)),(遠道種植),(再次形成新生血管),,,,,,血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程不同階段所產(chǎn)生的作用,正常

3、生理條件下的血管生成,正常生理條件下的血管生成是一個嚴格的受控過程，只見于發(fā)育、再生和創(chuàng)傷修復(fù)等情況胎兒的血管生成婦女經(jīng)期的血管生成創(chuàng)傷愈合的血管生成,5,腫瘤的血管生成過程,,6,腫瘤血管的生成過程是一種失去正?？刂频臒o序狀態(tài),最初，腫瘤體積較小，其內(nèi)部分布的血管數(shù)量也很有限,,,周圍組織中的血管進一步圍繞著腫瘤開始生長，為腫瘤提供營養(yǎng),腫瘤細胞釋放的促血管生成因子可以導(dǎo)致腫瘤周圍血管開始生成,腫瘤的血管特點,由正常血管

4、成份構(gòu)成血管排列整齊、結(jié)構(gòu)規(guī)則、管腔均一血液流向正常,7,正常,腫瘤,由異常的血管成份構(gòu)成血管扭曲擴張、管腔不規(guī)則血流紊亂,血管生成與腫瘤的關(guān)系,,8,分泌血管生成因子,,9,目錄,血管生成與腫瘤的關(guān)系腫瘤抗血管生成治療特點與策略腫瘤抗血管生成治療策略相關(guān)支持文獻恩度治療的用法優(yōu)化策略,,通過阻斷腫瘤新生血管控制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移依據(jù)腫瘤血管發(fā)生機制設(shè)計血管生成抑制劑血管生成抑制劑可以針對血管生成過程的某一環(huán)節(jié)阻斷腫瘤血管

5、生成,,腫瘤抗血管生成治療,,10,,缺乏特異性嚴重的藥物不良反應(yīng)易耐藥作用有限,傳統(tǒng)放化療,,靶向性低毒安全不易耐藥具有廣譜性,抗血管生成治療,腫瘤抗血管生成治療優(yōu)勢,,11,腫瘤血管生成的雙向調(diào)節(jié)機制,,12,,13,腫瘤微環(huán)境中促血管生長因子種類及數(shù)量均隨腫瘤生長而不斷增加,1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005;

6、2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997,雖然抗VEGF單抗更加精確地作用于VEGF，但不能排除其長期應(yīng)用可能激活和（或）上調(diào)腫瘤內(nèi)部可替代的促血管生成信號途徑而導(dǎo)致耐藥的可能性。,TAF：Tumor Angiogenesis Factor,Mechan

7、isms of angiogenesis inhibition,14,Cancer Treat Rev. 2014 May;40(4):548-57.,,內(nèi)皮抑素：泛靶點的抗血管生成作用,VEGF/VFGFRFGF/FGFRMMPIntegrin:αvβ3PDGF/ PDGFRNucleolinPhenotype……,15,內(nèi)皮抑素具有廣譜的抗腫瘤作用,16,更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素：恩度(Endostar),1

8、997 年發(fā)現(xiàn)于Folkman實驗室，是一種動物體內(nèi)天然存在的蛋白 含有184個氨基酸，分子量為20KD 具有強烈抑制血管生成的作用，幾乎無毒性 2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,,,Endostar更高活性

9、,17,目錄,血管生成與腫瘤的關(guān)系腫瘤抗血管生成治療特點與策略腫瘤抗血管生成治療策略相關(guān)支持文獻恩度治療的用法優(yōu)化策略,,Endostatin節(jié)拍重復(fù)治療的抑瘤試驗,,18,Nature. 1997 Nov 27;390(6658):404-7.,CommentA cancer therapy resistant to resistanceRobert S. KerbelThe relentless growth

10、of tumours depends on a good blood supply, and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels. Attack on that process provides a promising route for treating cancer, but one that may take some years to reach

11、 clinical fruition.Nature 390, 335-336 | doi:10.1038/36978 Tumour regression after endostatin therapyWilliam R. Black & R. Christopher AgnerIt was with great interest that we read the report1 

12、;on the lack of acquired drug resistance to repeated doses of endostatin in experimental cancers in mice. Of particular interest is the unprecedented finding that each tumour type became indefinitely dormant after a vary

13、ing number of treatment cycles. We believe one explanation for this phenomenon might be found in the clinical observation that, after complete regression of large bulky tumours, rebiopsy of the primary tumour site will f

14、requently show large amounts of fibrosis or scarring.Nature  391, 450 | doi:10.1038/35064,內(nèi)皮抑素重復(fù)多周期后能導(dǎo)致腫瘤休眠。,37,ASCO2010-恩度IV期臨床試驗,,19,,17. 4個月,21.6個月,P<0.001HR=1.504 (95%CI: 1.243, 1.819),2周期后獲益患者繼續(xù)使用恩度延

15、長生存,20,對IV期臨床試驗中的一線患者進行篩選，剔除了在治療期間因PD而中斷治療的病例，對1150例接受2周期以上恩度治療患者進行分析。,SUN Y, 2010 ASCO,化療+<2 周期恩度 n=531化療+≥2周期恩度 n=619,23例長療程治療患者治療周期數(shù)對TTP和OS的影響(天津腫瘤醫(yī)院),21,中華腫瘤雜志,2011,33(12):917-42,短周期治療（周期＜4）14例，其中2周期9例、3周期5例，平

16、均2.4個周期/例；PR2例、SD6例、PD6例，RR為14.3%。8例治療有效者因各種原因停止原方案治療。長療程治療（周期≥4）13例，其中4周期9例、5周期2例、6周期及8周期各1例，平均4.6個周期/例；其中PR4例、SD9例，RR為30.8%。,,,22,272例晚期NSCLC一線化療聯(lián)合恩度的療效分析北京腫瘤醫(yī)院 方健教授,北京腫瘤醫(yī)院化療+恩度一線治療NSCLC病例療效分析,北京腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科二病區(qū)

17、2009.9至2014.12IIIB～IV期 NSCLC,一線含鉑雙藥方案化療聯(lián)合恩度272例,中位隨訪時間 16.6m,23,病例基本情況,方健，2015BOA,NSCLC一線化療聯(lián)合恩度病例一般資料,24,方健，2015BOA,剔除4周期評效前因進展而未繼續(xù)聯(lián)合使用恩度治療的病例，來評價恩度足周期聯(lián)合對患者的生存的影響,恩度聯(lián)合治療周期對生存的影響,25,化療+<4 周期恩度 n=46化療+≥4周期恩度 n=1

18、54,,方健，2015BOA,剔除4周期前因進展而未繼續(xù)使用恩度聯(lián)合化療的病例﹤4周期 vs ≥4周期 OS比較 （ n=200）,恩度足周期數(shù)據(jù)分析-OS,26,方健，2015BOA,剔除4周期前前因進展而未繼續(xù)使用恩度治療的病例EGFR分層分析,EGFR狀態(tài)對不同周期聯(lián)合治療的OS影響,27,中位OS：<4周期(16例) 14.4m n=84 ≥4周期(68例) 31.7m p

19、=0.001,中位OS：<4周期(22例) 9.5m n=84 ≥4周期(62例) 19.4m p=0.001,方健，2015BOA,中位OS：<4周期(13例) 14.0m n=58 ≥4周期(45例) 31.7m p=0.050,剔除4周期前因進展而未繼續(xù)使用恩度聯(lián)合化療的病例年齡分層分析,中位OS：<4周期(33例) 13.2m

20、 n=142 ≥4周期(109例) 22.4m p=0.002,年齡對不同周期聯(lián)合治療的OS影響,28,方健，2015BOA,病理分型對不同周期聯(lián)合治療的OS影響,29,剔除4周期前而未繼續(xù)使用恩度治療的病例:鱗癌/非鱗癌,中位OS：<4周期(20例) 14.4m n=66 ≥4周期(46例) 27.2m p=0.016,中位OS：<4周期(26例) 10

21、.4m n=134 ≥4周期(108例) 22.5m p=0.003,方健，2015BOA,恩度治療周期數(shù)延長：不增加治療相關(guān)AEs,30,方健，2015BOA,恩度用藥的優(yōu)化策略,提高患者依從，最大發(fā)揮藥物療效？,31,如何實現(xiàn)恩度的足周期長療程治療？,靜脈泵的應(yīng)用,總 結(jié),32,33,通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液注冊商標：恩度，Endostar類別：生物制品一類新藥規(guī)格：15mg/3ml

22、/支 貯藏：于2～8℃避光保存和運輸有效期：18個月批準文號：國藥準字S20050088,恩度一般信息,34,恩度簡明處方資料,用法用量 靜脈給藥，臨用時將本品加入250～500 ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時。每次7.5mg/m2，連續(xù)給藥14天，休息一周，再繼續(xù)下一周期治療。連續(xù)應(yīng)用四周期以上靜脈泵給藥，輸液泵，恩度15mg/m2 /d，NS +恩度30ml(3ml*10)，輸液泵最長每120h更換，連續(xù)治療7天，

23、休息14天為1個周期，建議應(yīng)用4-6周期化療前三天給藥，在腫瘤血管正?；翱谄谶M行化療，可以增加化療療效胸/腹腔穿刺置單腔引流管，盡可能抽出胸/腹腔內(nèi)積液后，予腔內(nèi)注射恩度45~60mg/次（胸水45mg，腹水60mg），q3d(d1、4、7)， 連續(xù)3次為1療程。,35,不良反應(yīng) 主要有心臟不良反應(yīng)：輕度疲乏、胸悶、心慌、竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等。因心臟反應(yīng)停止治療的患者僅占2.1

24、‰。建議臨床應(yīng)用過程中定期檢測心電圖，對有心臟不良反應(yīng)的患者使用心電監(jiān)護，對有嚴重心臟病史、疾病未控制者應(yīng)在醫(yī)囑指導(dǎo)下使用。注意事項 過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用；有嚴重心臟病或病史者慎用。靜脈泵輸注過程中不能用含硅油的輸液器輸注藥品藥物相互作用 未系統(tǒng)研究過本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。,恩度簡明處方資料,《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)（

25、2016版）》晚期NSCLC患者的藥物治療,一線藥物治療含鉑兩藥方案是標準的一線化療方案，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素；鱗癌和非鱗癌同樣有效EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽性患者，可以有針對性地選擇靶向藥物治療。目前可選用的抗血管生成藥物和靶向治療藥物藥物：,36,支修益,石遠凱,于金明等.中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版).中華腫瘤雜志,2015,37(1):67-78.,,37,恩度:NSCLC一線治療選擇(NCCN