全球乙型病毒性肝炎流行及防控策略

1、全球乙型病毒性肝炎流行及防控策略,北京大學崔富強 研究員 博導(dǎo)2018年4月27日 成都,1,主要內(nèi)容,2,全球病毒性的流行及疾病負擔？,3,4,1990-2013主要引起死亡的病因及趨勢,* Source: GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause

2、and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015 Jan 10;385(9963):117-71.,,* Source: GBD 2013 Mortality and Causes of Death

3、 Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015

4、 Jan 10;385(9963):117-71.,全球和西太區(qū)主要傳染病導(dǎo)致的死亡病例比較, 2013,,5,6,http://www.who.int/hepatitis/publications/global-hepatitis-report2017/en/,,Published online March 26, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30056-6,2016年全球

5、分地區(qū)控制乙肝現(xiàn)狀,Published online March 26, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30056-6,2016年占HBsAg陽性數(shù)80%以上的國家,Published online March 26, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30056-6,中國原發(fā)性肝癌病例占全球的55%,估計男性肝癌發(fā)病率3

6、3.7 / 10萬，女性10 / 10萬據(jù)估計，5年HCC 患病人數(shù)男性為220萬，女性為70萬。男性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，女性癌癥死亡的第三大原因，總死亡率為23.76 / 10萬在中國，大約85%的HCC病例是hbv相關(guān)的，10%的病例是hcv相關(guān)的。,Source: Shin HR et al. Prevention of infection-related cancers in the WHO Western Paci

7、fic Region. Jpn J Clin Oncol. 2016; 46:13-22.,全球防控乙型肝炎進展,11,12,WHO西太區(qū)實施以預(yù)防接種為主的控制策略,,2003,2015,2013,2005,WPR/RC54.R3: Hepatitis B set as an EPI pillar,WPR/RC56.R8: Reduce HBsAg prevalence to <2% by 2012,2012,WPR/RC64

8、.R5: Reduce HBsAg prevalence to <1% by 2017,30 out of 36 countries reach <2% goal,2016,WPR/RC66.R1: Endorse Regional ActionPlan for Viral Hepatitis 2016-2020,Vaccine publication showing 2017 1% Regional goal esta

9、blished by WPR/RC64.R5 was met,全球兒童實現(xiàn)HepB3疫苗接種率分地區(qū)情況統(tǒng)計 1989-2015,Source: WHO/UNICEF coverage estimates 2015 revision. July 2016Immunization Vaccines and Biologicals, (IVB), World Health Organization.194 WHO Member Stat

10、es. Date of slide: 20 July 2016.,14,2016年，186個國家將乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃101個國家實施新生兒乙肝疫苗首針及時接種全球HepB3達到84%。西太平洋區(qū)已達92% 全球首針及時接種率為39%,全球控制病毒性肝炎的目標-部分,Available at: http://www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/en/,15,WHO乙肝疫苗立場文件（2017

11、年4月更新）,推薦全球所有兒童接種HepB所有免疫規(guī)劃兒童接種3針HepB嬰兒出生后及時接種（出生后24h內(nèi)）首針HepB（單價）確保較高的首針及時接種率以阻斷母嬰傳播HBIG與HepB聯(lián)合接種，對HBsAg和HBeAg同時陽性母親所生嬰兒可取得更好效果對于常規(guī)免疫完成HepB全程免疫者，沒有證據(jù)支持加強免疫對于某些特殊人群需要開展疫苗長期保護效果及加強免疫必要性的研究低體重兒（<2000g）和早產(chǎn)兒可接種HepB

12、對酵母過敏者被認為是重組酵母HepB的禁忌,來源：WHO. Hepatitis B vaccines: WHO position paper – July 2017. Weekly epidemiological record, 2017,27(92): 369–392.,中國實施乙肝疫苗預(yù)防接種30年成效,4,Cui F, Shen L, Li l, et al. Prevention of chronic hepatitis B i

13、n China - impact of 3 decades of escalating vaccination policy. Emerging Infectious Diseases, 2017, 23(5):765-772.,17,,,Published online March 26, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30056-6,美國新的或更新的建議-2018,為嬰兒出

14、生24小時，體重穩(wěn)定≥2000克普種乙肝疫苗檢測乙肝病毒陽性孕婦的HBV DNA母親的HBsAg狀態(tài)仍然未知時，嬰兒接種后需進行血清學檢測 (當有合法監(jiān)護權(quán)的父母或人在嬰兒出生后短期秘密監(jiān)護）對最初全程免疫后沒有反應(yīng)的嬰兒再接種單劑量疫苗為患有慢性肝病的人接種疫苗(包括，但不限于HCV感染，肝硬化，脂肪肝，酒精性肝病，自身免疫性肝炎，ALT水平大于正常的上限的兩倍出院前減少負面言論推遲首針接種，直到出院。,19,MMWR, R

15、ecommendations and Reports / Vol. 67 / No. 1. January 12, 2018,控制乙型肝炎策略,20,消除艾滋病、梅毒和乙肝三病母嬰傳播：西太區(qū)區(qū)域框架,5,HepB-2,,一系列額外的干預(yù)措施，根據(jù)本國國情 - 包括母親: 分類MTCT 風險(HBeAg；HBV DNA)，評估肝病狀況/肝功能；對高HBV 病毒載量孕婦考慮使用抗病毒藥物；向配偶提供檢測 (和/或家人)，與肝炎服務(wù)和隨

16、訪相關(guān)聯(lián)嬰兒: 出生接種HBIg，接種最后一劑次后1-2個月檢測PVST；必要時再接種,檢測: 艾滋病、梅毒和HBsAg,如陰性,,8+ 產(chǎn)前保健,,HepB-124小時內(nèi),,48 小時,1-2 周,第6周,PNC-1,PNC-2,PNC-3,EPI免疫程序,HepB-3與上一劑次間隔4周以上,如HBsAg+,婦幼、新生兒和兒童(MNCH)保健平臺,,連接至:感染母嬰的臨床服務(wù)路徑,,如HIV和/或梅毒+: 治療,功效和安全

17、性結(jié)構(gòu)：嬰兒,,22,,ITT, intent to treat; MTCT, mother to infant transmission; PP, per protocolPan, NEJM, 2016; 374:2324-34,MTCT率是指血清HBV DNA >20 IU/mL或28周時HBsAg+的嬰兒的比例 (量化下限: 20 IU/mL) 各組安全性相似生缺陷率無差異TDF治療2.11% (n=2)；無治療1.

18、14% (n=1) , P=1.00,P=0.013,P=0.007,*1位產(chǎn)婦產(chǎn)前撤回了同意；1位產(chǎn)婦產(chǎn)前失去了胎兒；2位產(chǎn)婦LTFU；1個新生兒死于創(chuàng)傷,替諾福韋與安慰劑預(yù)防圍產(chǎn)期乙型肝炎的傳播,N Engl J Med 2018;378:911-23. DOI: 10.1056/NEJMoa1708131,在母嬰HBV傳播率較低的地方，對HBeAg陽性母親出生的嬰兒接種乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗接種，給孕婦服用TDF并不會帶來額外的

19、效果。,全球乙肝疫苗接種情況,24,法國（高福利國家）乙肝疫苗接種情況,http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-vaccins/Vaccins-contre-le-virus-de-l-hepatite-B-VHB/(offset)/3,臺灣地區(qū)乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃前后兒童中原發(fā)性肝癌的發(fā)病率比較(1/100000),ChangeMH, et al. N Engl J Med

20、1997;336:1855-9.,26,乙肝防控-臺灣經(jīng)驗,全球第一個（1984年）推行新生兒全部接種乙肝疫苗的地區(qū)，因乙肝防控的卓越成就登上美國世界一流頂尖學術(shù)期刊《Science》的封面！,27,臺灣乙肝疫苗免疫程序,新生兒接種劑量：20 mcg/1.0ml(即20 μg/1.0ml),28,乙肝防控典范-臺灣,Ni YH et al. Two Decades of Universal Hepatitis B Vaccination

21、 in Taiwan: Impact and Implication for Future Strategies. Gastroenterology 2007;132:1287-93.,歷史上抵制疫苗接種的慘痛教訓,1974: 瑞典醫(yī)學領(lǐng)袖質(zhì)疑DTP接種的必要性導(dǎo)致兒科醫(yī)生對疫苗喪失信心，DPT接種率從1974年的90%下降到1979年的12%1979年改變了國家策略，放棄百日咳疫苗接種。接下來的幾年，每年超過1萬例的百日咳病例流

22、行，并發(fā)生了很多悲劇性死亡。這種事件顯示出公共意見領(lǐng)袖對免疫規(guī)劃策略的影響，以及消除公眾疑慮的重要性。在總結(jié)了歷史的教訓后，瑞典于1996年重新將百日咳疫苗引入免疫規(guī)劃。1998:英國《柳葉刀》報道接種MMR疫苗與兒童自閉癥有關(guān)疫苗接種率陡然下降隨后麻疹病例數(shù)量飛速上升《柳葉刀》澄清，證實沒證據(jù)接種MMR疫苗與兒童自閉癥無關(guān)。2003:尼日利亞抵制OPV接種，導(dǎo)致脊灰在20多個國家爆發(fā)流行病。,29,英國1974-1993年

23、DTP接種及百日咳發(fā)病情況,30,產(chǎn)生疫苗接種猶豫的原因,31,乙肝疫苗事件后兒童家長對預(yù)防接種的信任度,32,越南全國乙肝疫苗全稱接種率, 1997- 2016,越南全國乙肝疫苗首針及時接種率, 2003-2016,在2013年出生的人群中，由于首針及時接種率下降，估計造成超過90,137例慢性感染和17,456例死亡。,乙肝相關(guān)病例住院期間的直接費用,35,馬起山,梁森,肖和衛(wèi),等. 中國12個地區(qū)乙型肝炎相關(guān)疾病住院患者經(jīng)濟負擔調(diào)

24、查[J].中華流行病學雜志,2017,38(7):868-876.,乙肝患者本人/家人遭遇的歧視,,,,,,,,,23.0%不得不改變工作20.6%找工作時遭到過拒絕16.4%找不到工作16.1%失去了工作,工作,8.7%孩子上學受到刁難3.9%子女（不一定是感染者）由于家長感染狀況被迫離開學校,教育,14.7%被拒絕購買健康/人身保險6.3%被拒絕報銷醫(yī)療保險,醫(yī)療,4.5%醫(yī)生不愿意給自己看病2.4%醫(yī)院不讓住院2

25、.7%醫(yī)生不給手術(shù),保險,8,美國乙肝疫苗接種與AEFIs研究,美國1991-1998年期接種乙肝疫苗的總劑量超過8600萬劑次，研究者對其中1771例新生兒進行了回顧調(diào)查，共發(fā)現(xiàn)18例死亡。這18例死亡者中（有17例做了尸體解剖），確定12例為新生兒猝死、3例為感染、1例為出血性疾病死亡，1例為先天性心臟病，1例為意外死亡。資料證明出生后24小時內(nèi)接種首針乙肝疫苗不會增加新生兒死亡的風險。,37,1. Niu M T, Salive

26、M E, Ellenberg S S. Neonatal deaths after hepatitis B vaccine: the vaccine adverse event reporting system, 1991-1998.[J]. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 1999, 153(12):1279.2. 崔富強, 楊維中. 乙型肝炎疫苗預(yù)防接種與疑似不良

27、反應(yīng)[J]. 中華流行病學雜志, 2014, 35(1):1-2.,我國嬰幼兒死亡數(shù)據(jù)與預(yù)防接種,每年出生1600多萬兒童 每年約有16萬左右嬰兒不幸在1歲以內(nèi)死亡 11萬左右發(fā)生在出生后28天以內(nèi) 大約4萬左右死亡病例發(fā)生在出生后24小時以內(nèi) 每日平均100例,38,我國早產(chǎn)或低出生體重、出生窒息、肺炎、先天性心臟病、先天異常等是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因，約占新生兒死亡的80%,國家重組乙型肝炎疫苗免疫程序，新生兒-2016,

28、免疫程序與接種方法接種對象及劑次：0,1,6。肌肉注射。接種劑量：①重組（酵母）HepB每劑次 10μg，新生兒均接種10μg的HepB。②重組（CHO細胞）HepB每劑次10μg或20μg，HBsAg陰性產(chǎn)婦的新生兒接種10μg的HepB，HBsAg陽性產(chǎn)婦的新生兒接種20μg的HepB。其他事項HBsAg陽性或不詳母親所生新生兒應(yīng)在出生后24小時內(nèi)盡早接種第1劑乙肝疫苗；HBsAg陽性或不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體重兒也應(yīng)在出生

29、后24小時內(nèi)盡早接種第1劑乙肝疫苗，但在該早產(chǎn)兒或低體重兒滿1月齡后，再按0、1、6月程序完成3劑次乙肝疫苗免疫。HBsAg陰性的母親所生新生兒也應(yīng)在出生后24小時內(nèi)接種第1劑乙肝疫苗，最遲應(yīng)在出院前完成。危重癥新生兒，如極低出生體重兒、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后盡早接種第1劑乙肝疫苗。HBsAg陽性母親所生新生兒，可按醫(yī)囑在出生后接種第1劑乙肝疫苗的同時，在不同(肢體)部位肌肉注射100國際單位

30、乙肝免疫球蛋白（HBIG）。建議對HBsAg陽性母親所生兒童接種第3劑乙肝疫苗1～2個月后進行HBsAg和抗-HBs檢測。若發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性、抗-HBs＜10mIU/ml，可按照0、1、6月免疫程序再接種3劑乙肝疫苗。補種原則對于未完成全程免疫程序者，需盡早補種，補齊未接種劑次即可；第1劑與第2劑間隔應(yīng)≥28天，第2劑與第3劑間隔應(yīng)≥60天。,39,中國病毒性肝炎防治規(guī)劃（2017-2020年）,11部委發(fā)表工作目標：20

31、20年HepB3>95%, TBD>90%；5歲以下兒童HBsAg攜帶率<1%加強免疫接種新生兒常規(guī)免疫入學查驗接種證和補種探索成人接種策略，鼓勵有條件地區(qū)醫(yī)務(wù)人員經(jīng)常接觸血液、托幼機構(gòu)、器官移植、接受血液和輸血免疫功能低下、職業(yè)易發(fā)生外傷HBsAg陽性者家庭成員、多性伴,針對HBV易感人群的策略,新生兒兒童成人高危人群醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構(gòu)工作人員、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、乙