病毒性肝炎

1、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院傳染病學(xué)教研室何生松,病毒性肝炎,病毒性肝炎的分類,黃熱病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨細(xì)胞病毒（CMV）單純皰疹病毒（HSV）風(fēng)疹病毒(RV),能引起肝功能損害的病毒有很多：,它們均非嗜肝病毒,所致肝損害為繼發(fā)性,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。,目前已知的嗜肝病毒有五種： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（?。┖虷EV（

2、戊）。,庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）TT病毒（TTV）,？,甲 肝,● HAV為單股正鏈 RNA 病毒，歸類于小RNA病 毒科肝炎病毒屬,●病毒形態(tài)：,1973年，F(xiàn)einstone等采用免疫電鏡首次觀察到該病毒。,病毒直徑27 nm，無(wú)囊膜，為正20面體球形顆粒,,一 . 病原學(xué)(一)、甲型病毒性肝炎,,,,,Hepatitis A Virus,圖 糞便中HAV顆粒,3 -非編碼區(qū)：與HAV-RNA穩(wěn)定

3、性有關(guān)5-非編碼區(qū)：HAV-RNA識(shí)別和結(jié)合宿主肝細(xì)胞胞漿核蛋白體P1A區(qū)：HAV免疫活性抗原決定族P2C區(qū)：參與病毒轉(zhuǎn)錄P3B區(qū)：參與病毒組裝P3D區(qū)：HAV-RNA多聚酶,圖 HAV基因組三大部分及聚合蛋白結(jié)構(gòu),,甲型肝炎血清抗-HAV曲線,,甲 肝,HAV體外抵抗力較強(qiáng)，低溫下可長(zhǎng)期存活,HAV 傳染性高于 HEV，發(fā)病有家庭聚集現(xiàn)象,100 ℃加熱 5 分鐘可使病毒滅活,●抵抗力：,●病毒分型和抗原抗體系統(tǒng)：,H

4、AV僅有一個(gè)血清型和一個(gè)抗原抗體系統(tǒng),抗HAV-IgM：是診斷HAV急性感染的指標(biāo),抗HAV-IgG：是保護(hù)性抗體，是產(chǎn)生免疫力的標(biāo)志,病原學(xué)：HBV結(jié)構(gòu),HBV顆粒形式 小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成 柱狀顆粒，直徑約22nm，長(zhǎng)度約100~1 000nm，由小球形顆粒組成 大球形顆粒（Dane顆粒），完整的病毒體，直徑42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm核心：直徑28n

5、m，含環(huán)狀雙股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,圖 HBsAg的發(fā)現(xiàn)者Blumberg教授,1. HBV形態(tài)結(jié)構(gòu),大球形顆粒（Dane顆粒）,小球形顆粒,管形顆粒,,,,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài),HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,,,,,,,,,（外膜蛋白）,（核衣殼蛋白）,2. HBV基因組結(jié)構(gòu),pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-

6、c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX

7、 HBxAg,,,,,,,,編碼,,,,,,,HBsAg,pre-S2,pre-S1,,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu)圖,病原學(xué)：HBV DNA及其編碼抗原,約3.2kb，環(huán)狀部分雙股DNA4個(gè)開(kāi)放讀碼區(qū)（S、C、P、X 區(qū)）S區(qū)：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAgC區(qū)：編碼HBcAg前C區(qū)：編碼HBeAgP區(qū)：編碼DNAPX區(qū)：編碼HBxAg →反式激活病毒和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄傳染性標(biāo)志：HBeA

8、g 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2項(xiàng)已趨于否定）,乙 肝,HBV血清標(biāo)志物及其臨床意義,（1）HBsAg,●出現(xiàn)時(shí)間：HBV感染后2～6個(gè)月（潛伏期）,●持續(xù)時(shí)間：,急性自限性肝炎：6個(gè)月內(nèi)可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽(yáng)性,,,,曾用名：HA、澳抗,●HBsAg 有抗原性而無(wú)傳染性,,HBV,S 基因,,,整合,肝細(xì)胞DNA,,持續(xù)表達(dá),“空心湯團(tuán)”,HBsAg,乙 肝,,,●HBsA

9、g 的亞型,adr,adw,ayr,ayw,長(zhǎng)江以北,長(zhǎng)江以南,新疆、西藏、內(nèi)蒙等,,,,,乙 肝,（2）抗-HBs,●出現(xiàn)時(shí)間：急性感染后期或HBsAg 消失后,（空白期 或 窗口期）,●抗-HBs為保護(hù)性抗體（中和抗體）,其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV感染進(jìn)入恢復(fù)期,,●抗-HBs 對(duì)相同 HBsAg亞型的HBV再感染有免 疫力，但對(duì)不同亞型的HBV保護(hù)力不完全。,乙 肝,（3）HBeAg,HBeAg是HBcAg的降解產(chǎn)物,,

10、,,HBV C基因,前C區(qū),C 區(qū),,,前C / C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 達(dá),,,,切割、加工,,分泌到細(xì)胞外,,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,●HBeAg是病毒復(fù)制和傳染性的標(biāo)志,血清HBeAg陽(yáng)性者中，HBV DNA陽(yáng)性率為92%左右,乙 肝,（4）抗-HBe,●出現(xiàn)時(shí)間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn),●抗-HBe的出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低,,,抗-HBe陽(yáng)性者中，16.3%～30%左右HBV DNA

11、仍陽(yáng)性 可能與前C基因變異有關(guān),,易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?α-干擾素療效亦較差,,,,（5）HBcAg,乙 肝,●HBcAg主要存在于HBV感染的肝細(xì)胞內(nèi)或DANE顆粒 核心中，到血液中即被降解為HBeAg。,一般血清學(xué)方法檢測(cè)不到HBcAg，而只能檢測(cè)到抗-HBc,,,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動(dòng)的標(biāo)志,抗HBc-IgG：

12、凡“有過(guò)” HBV感染者均可陽(yáng)性,HBcAg的免疫原性最強(qiáng),持續(xù)時(shí)間：6～18個(gè)月,,可終身陽(yáng)性,,（6）HBV DNA,是病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù),檢測(cè)方法：斑點(diǎn)雜交法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆轉(zhuǎn)錄酶,也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制的指標(biāo)之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作為病毒復(fù)制的標(biāo)志,HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對(duì)宿主癌基因可能有激活作用。,圖 HBV在肝細(xì)胞中的復(fù)制周期,S

13、HBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,HBV標(biāo)志物的俗稱,“大三陽(yáng)”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三陽(yáng)”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三陽(yáng)”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+）“小二陽(yáng)”： HBsAg、抗-HB

14、c（+）,HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北歐、西歐、美國(guó)B型 東南亞C型 遠(yuǎn)東D型 地中海區(qū)、中東、印度E型 南美、中美、印度G型 美國(guó)、法國(guó)H型 墨西哥、南美我國(guó) 北方以C型為主，南方以B型為主,HBV基因型（A~H）：臨床重要性,Conjeevaram HS, et al. J Hepatology 2003,38:S90Zhou Xia，Wang YM，

15、on publication,重要性遠(yuǎn)超過(guò)HBsAg血清型自發(fā)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：B型多于C型肝病活動(dòng)及肝硬化： C型多于B型，常見(jiàn)混合型（B+C型）對(duì)IFN應(yīng)答： B型優(yōu)于C型對(duì)NAs應(yīng)答： 新近發(fā)現(xiàn)對(duì)LAM B型優(yōu)于C型,急性乙型肝炎血清各種特異抗原和抗體動(dòng)態(tài)變化,典型HBV感染后轉(zhuǎn)為慢性攜帶狀態(tài)時(shí)各項(xiàng)病毒標(biāo)記物間的關(guān)系,新生兒HBV感染,兒童及成年人HBV感染,黃疸型肝炎,急性HBV感染（2%）,慢性HBV感染（9

16、8%）,慢性遷延性肝炎,亞臨床肝炎,暴發(fā)性肝炎,,,,,慢性活動(dòng)性肝炎,輕微慢性肝炎或無(wú)癥狀慢性HBsAg攜帶者,,,,黃疸型肝炎,急性HBV感染（90%）,慢性HBV感染（10%）,慢性遷延性肝炎,亞臨床肝炎,暴發(fā)性肝炎,,,,,慢性活動(dòng)性肝炎,輕微慢性肝炎或無(wú)癥狀慢性HBsAg攜帶者,,,,新生兒及兒童/成人HBV感染自然史,,,(三)、丙型病毒性肝炎,丙 肝,丙肝是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家病毒性肝炎的主要類型,HCV是第一個(gè)利用

17、分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的病毒,原稱“腸道外傳播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆轉(zhuǎn)錄酶隨機(jī)引物從受染的黑猩猩血清中成功克隆出與HCV RNA互補(bǔ)的cDNA。,HCV為單股正鏈RNA病毒，可能屬黃病毒屬,,,病原學(xué)：丙型肝炎病毒（HCV）,又稱輸血后或體液傳播型NANB病毒1989年命名為HCV黃病毒（Flavivirus）科HCV屬直徑55nm，球形顆粒，有包膜核心部分：直徑33nm，含9.5kb單股正鏈RN

18、A基因組基因型和亞型（根據(jù)核苷酸序列同源程度分） - Simmonds分型（1～6型）中國(guó)1a、1b、2a、6（香港）易感動(dòng)物：黑猩猩、樹鼩（尚未確定）,圖 HCV病毒電鏡及模式圖,丙肝病毒（HCV） 結(jié)構(gòu)基因區(qū) 非結(jié)構(gòu)區(qū)（non structural NS） 血清免疫診斷試劑 5-1-1多肽、C100多肽基因分別位于NS4和NS3-NS4之間,C區(qū)(core protein)

19、M區(qū)(Matrix),E區(qū)(Envelope protein),圖 HCV基因組和聚蛋白表達(dá),HCV基因組和聚蛋白表達(dá),Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,注：bp—堿基對(duì) NT—核甘酸圖中標(biāo)出了5-1-1多肽和C100多肽的相應(yīng)位置,HCV基因組結(jié)構(gòu),NS1：可能是HCV的可溶性補(bǔ)體結(jié)合抗原 ； NS3：為HCV-RNA螺旋酶和蛋白酶，具有

20、 免疫原性； NS5：為RNA多聚酶,HCV基因功能及分型,●HCV基因型：>10個(gè) 基因分型 （6個(gè)型，若干亞型）我國(guó)北方以2a、南方1b為主，香港以6a為主,丙 肝,抗-HCV,目前尚無(wú)法檢測(cè)HCV的抗原成份。,抗-HCV為非保護(hù)性抗體，陽(yáng)性為病毒感染標(biāo)志,感染后時(shí)

21、間急性丙型肝炎向慢性肝炎進(jìn)展的典型經(jīng)過(guò),(四)、丁型病毒性肝炎,丁 肝,HDV，又稱δ因子。為單股負(fù)鏈RNA病毒。,,,HDV為缺陷病毒，必須依賴嗜肝DNA病毒才能復(fù)制。,,1. HDV形態(tài)：,直徑：35～37 nm,表面包裹HBsAg,核心為HDV RNA和 HDAg,病原學(xué)：丁型肝炎病毒（HDV）,呈球形，直徑35～37nm，單股環(huán)狀閉合RNA，1.68kb缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能復(fù)制定位于肝細(xì)胞核內(nèi)在血液中

22、由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-HD IgM、抗-HD IgG和HDV RNA易感動(dòng)物：黑猩猩、樹鼩（？）,圖 HDV病毒電鏡,,,,,,,Hepatitis D （Delta） Virus,,,,,,HBsAg,RNA,d antigen,,,丁 肝,2. HDAg和抗-HDV,HDAg是HDV感染的直接標(biāo)志,抗HDV-IgM：是HDV早期感染標(biāo)志,抗HDV-IgG：是HDV既往感染的標(biāo)志,慢性HDV感染時(shí)，兩種抗體可

23、長(zhǎng)期共存,,,戊 肝,(五)、戊型病毒性肝炎,● 戊肝，原稱為腸道傳播的非甲非乙型病毒性肝炎,● HEV為單股線狀正鏈 RNA病毒， 現(xiàn)暫歸類于嵌杯病毒科。,● 其流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)理及臨床表現(xiàn)與甲肝類 似，不轉(zhuǎn)為慢性。,● 抗-HEV：,,,抗HEV-IgM：是近期內(nèi)HEV感染的標(biāo)志，有早期診斷價(jià)值,抗HEV-IgG：HEV感染后可長(zhǎng)期存在，可用于流行病學(xué)調(diào)查,病原學(xué)：戊型肝炎病毒（HEV）,腸道傳播型非甲非乙

24、型肝炎病毒1989年命名為HEV萼狀病毒（Calicivirus）科呈球狀，無(wú)包膜，直徑32～34nm單股正鏈RNA，全長(zhǎng)7.5kb，分結(jié)構(gòu)區(qū)和非結(jié)構(gòu)區(qū)，有3個(gè)ORF2個(gè)亞型：緬甸和中國(guó)，墨西哥肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，通過(guò)膽汁排出動(dòng)物模型：多種猴類初代獼猴肝細(xì)胞培養(yǎng)HEV獲得成功,,,,,,,,Hepatitis E Virus,,庚型肝炎病毒（HGV/HGV-C）輸血傳播病毒（TTV）,二、流行病學(xué),傳染源 病人、攜帶

25、者 傳染期甲肝 病前2周—病后30日戊肝 病前9日—病后8日丙肝 病前12日—全病程乙肝、庚肝 病前數(shù)周慢性全病程丁肝 發(fā)生在乙肝基礎(chǔ)上TTV,傳染途徑糞—口傳播，HAV、HEV體液、血制品傳播 HBV、HDV、HCV、HGV母嬰傳播 HBV、HCV、HGV,易感性 普遍易感 免疫接種、病后免疫力流行特征,散發(fā)暴發(fā)流行,季節(jié)地理分布,,,Geogr

26、aphic Distribution of HAV Infection,,,,,,Anti-HAV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Global

30、 Distribution of Chronic HBV Infection,350 million chronic carriers worldwideNinth leading cause of deathNearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,乙肝是全球范圍內(nèi)危害健康的嚴(yán)重問(wèn)題,全世界有3.5億慢性乙肝病毒感染者，其中75%來(lái)自亞太地區(qū)近25%的患者死于乙肝或相關(guān)并發(fā)癥全球

31、每年約1.0百萬(wàn)人死于乙肝病毒感染的相關(guān)疾病,占全球疾病死因第9位,世界其它地區(qū),亞太地區(qū)75%,75%的慢性HBV感染者來(lái)自亞太地區(qū),1 WHO 1998; 2 Mast 1993; 3 Lee 1997; 4Boag 1991; 5 Gust 1996,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,10%No data available,HCV感染流行情況,全世界約

32、為1.7億人我 國(guó) HCV感染率3.2%,約為3700萬(wàn)人,,,,,,,Geographic Distribution of HDV Infection,HDV Prevalence,High,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

36、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Intermediate,Low,Very Low,No Data,Taiwan,P

37、acific Islands,,,,,,,Geographic Distribution of Hepatitis E,Outbreaks or Confirmed Infection in >25% of Sporadic Non-ABC Hepatitis,三、發(fā)病機(jī)理及病理解剖,機(jī)理細(xì)胞免疫細(xì)胞因子作用各型肝炎發(fā)生機(jī)理及病理變化急性肝炎慢性肝炎（慢遷肝、慢活肝）重癥型肝炎（急性、亞急性、慢性）淤膽型肝炎,發(fā)病機(jī)

38、制：甲型肝炎,HAV經(jīng)口進(jìn)人體內(nèi)經(jīng)腸道進(jìn)入血流，引起病毒血癥約1周后到達(dá)肝通過(guò)膽汁排入腸道HAV不引起細(xì)胞病變通過(guò)免疫介導(dǎo)引起肝細(xì)胞損傷免疫復(fù)合物可能參與發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制：乙型肝炎,以免疫反應(yīng)為主，病毒直接損傷為次免疫反應(yīng)中以細(xì)胞免疫反應(yīng)為主遲發(fā)型超敏反應(yīng)（次要）：效應(yīng)細(xì)胞是CD4＋Th細(xì)胞T細(xì)胞毒反應(yīng)（主要）：效應(yīng)細(xì)胞是CD8＋T細(xì)胞主要靶抗原：肝細(xì)胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化機(jī)制：免疫耐受是關(guān)鍵

39、因素之一 HBeAg的大量產(chǎn)生可能導(dǎo)致免疫耐受,急性肝炎組織觀,A：肝細(xì)胞嗜酸性變,B：Kupffer細(xì)胞,慢性肝炎,（一）病理特點(diǎn),輕度：類似急性肝炎，但可有輕度纖維組織增生中度和重度：以碎屑樣壞死或橋狀壞 死為特點(diǎn)，有明顯的纖維組織增生或間隔形成,,A：門管區(qū) B：肝小葉,慢性肝炎(輕度),圖 急性重型肝炎所致大塊壞死,亞急性肝壞死,圖 急性重型肝炎所致大

40、塊壞死（光鏡下）,慢性肝炎，輕度匯管區(qū)慢性炎癥細(xì)胞（淋巴細(xì)胞為主）浸潤(rùn)，纖維結(jié)締組織增生，匯管區(qū)變寬；壞死范圍較小;肝小葉結(jié)構(gòu)保存完好。,匯管區(qū),,慢性肝炎，中度,,碎片狀壞死,,橋接壞死,,,,慢性肝炎，重度 重度碎片狀壞死和廣泛的橋接壞死 肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié) 肝細(xì)胞結(jié)節(jié)周圍由增生的纖維結(jié)締組織圍繞,再生結(jié)節(jié),,,纖維結(jié)締組織增生,Nat

41、ural History of Chronic HBV Infection,,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,,,30 ～ 50 Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Death,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,DecompensatedCirrhosis（Death）,

42、圖 肝炎肝硬化,圖 肝炎肝硬化,四、病理生理,黃疸肝性腦病出血,腎功能不全腹水,五、各型肝炎臨床特點(diǎn),急性肝炎 黃疸前期、黃疸期、恢復(fù)期慢性肝炎 （輕、中、重）重型肝炎 （急性、亞急性、慢性）瘀膽型兒童、老年、妊娠肝炎特點(diǎn),急黃肝,急性黃疸型肝炎的主要表現(xiàn),(1)黃疸前期,發(fā)熱及上感樣癥狀：熱程多<1周,乏力：全身疲乏、四肢無(wú)力,消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐,少數(shù)可有關(guān)節(jié)

43、痛、皮疹等血清病樣表現(xiàn),體征多不明顯,后期ALT開(kāi)始升高,,,（數(shù)天～21天，平均7天）,急黃肝,(2)黃疸期,,發(fā)熱好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染,黃疸加深，消化道癥狀減輕,肝臟炎性表現(xiàn)達(dá)頂峰：ALT? ?, 黃疸，部分 有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛,,(3)恢復(fù)期,,（2～6周，平均3周）,（12～16周，平均1個(gè)月）,肝炎后高膽紅素血癥,魯米那治療有效

44、,,圖,,,,,,2. 急性無(wú)黃疸型肝炎,臨床無(wú)黃疸型多于黃疸型，尤其是乙肝和丙肝,,與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點(diǎn)：,● 整個(gè)病程無(wú)黃疸，僅少數(shù)可轉(zhuǎn)為黃疸型；● 臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕,慢性病毒性肝炎,定義：肝炎病毒感染后，癥狀遷延或反復(fù)發(fā)作， 病程超過(guò)6個(gè)月,病原體：主要見(jiàn)于HBV、HCV和HDV感染 尚無(wú)HAV、HEV引起慢性肝炎的證據(jù),★ 許多病人以慢性肝

45、炎為首發(fā)表現(xiàn),復(fù)習(xí)：HBV、HCV慢性化比例,慢性肝炎,慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn),活動(dòng)期主要表現(xiàn)為：,●乏力、倦怠、下肢酸軟、肝區(qū)隱痛；●納差、腹脹、面色灰暗； 慢性肝病面容●病情較重者可有黃疸、肝掌、血管蛛、男性乳房發(fā)育；●可有肝脾腫大；●少數(shù)有肝外表現(xiàn)：皮疹、關(guān)節(jié)痛、乙肝相關(guān)性腎炎、 乙肝相關(guān)性血小板減少性紫癜、自身抗體可陽(yáng)性；●化驗(yàn)：ALT反復(fù)輕～中度升高，球蛋白持續(xù)升高，嚴(yán) 重者白蛋白減少,（可分為輕

46、、中、重度）,,,輕度者表現(xiàn)可不典型,臨床表現(xiàn)：CHB,輕度：病情較輕，癥狀不明顯，生化指標(biāo)僅1~2項(xiàng)輕度異常中度：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大，無(wú)門脈高壓，白蛋白≤32g/L、膽紅素≥85.5 μmol/L、PTA40%~60%（三項(xiàng)之一）,圖 慢性肝病伴重度黃疸患者頸部可見(jiàn)眾多蜘蛛痣,圖 慢性肝病患者肝掌主要見(jiàn)于大小魚際肌,重型病毒性肝炎,

47、分類標(biāo)準(zhǔn),急性重肝：急黃肝起病2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯，迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病表現(xiàn)，凝血酶原活動(dòng)度<40%者。亞急性重肝：急黃肝，起病15天至24周出現(xiàn)重肝表現(xiàn)者。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱為腦病型，首先出現(xiàn)腹水及相關(guān)癥候者，稱為腹水型。慢重肝：臨床表現(xiàn)同亞重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg攜帶史者；或有慢性肝病輔助診 斷依據(jù)；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,,重 肝,表 肝衰竭的分型,,,,肝衰竭診治指

48、南, 2006, 8,PTA ＜ 40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L,,,重 肝,重型肝炎的常見(jiàn)并發(fā)癥：,大出血、繼發(fā)感染、肝腎綜合征、肝性腦病等,肝性腦病的發(fā)生機(jī)理,①腦水腫②氨中毒學(xué)說(shuō)③γ-氨基丁酸（GABA）假說(shuō)④假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)⑤氨基酸代謝失衡學(xué)說(shuō),,AAA：苯丙、酪、色BCAA：纈、亮、異亮,六、實(shí)驗(yàn)室檢查,肝功能檢查 ALT、AST、血清蛋白、膽紅素、PT、血氨病原學(xué)檢查免疫學(xué)檢查分子生

49、物學(xué)檢查其他實(shí)驗(yàn)及輔助診斷,七、診斷、鑒別診斷,診斷臨床特點(diǎn)流行病學(xué)資料病原學(xué)診斷鑒別診斷肝功能不良其他原因引起黃疸的其他原因,八、治療,一般治療護(hù)肝治療抗病毒治療重癥肝炎治療特點(diǎn)瘀膽型肝炎治療特點(diǎn),(一)、急性病毒性肝炎的治療,治療原則：如無(wú)特殊并發(fā)癥，應(yīng)以休息、營(yíng)養(yǎng)等一 般治療為主，避免濫用藥物。,1. 一般治療：休息、營(yíng)養(yǎng)2. 對(duì)癥治療：選用1～2種藥物即可 （1

50、）降黃疸藥物 西藥：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等 中藥：苦黃注射液、黃疸茵陳沖劑、丹參等 淤膽型肝炎：糖皮質(zhì)激素、苯巴比妥等 （2）降酶藥物：聯(lián)苯雙酯、水飛薊類、甘草甜素類、 垂盆草或五味子制劑等 （3）其他：改善納差、腹脹、惡心等癥狀3. 抗病毒治療：一般不需要,,,(二). 慢性病毒性肝炎的治療,治療原則：在一般對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，

51、有效的抗病 毒治療是關(guān)鍵。,,,,●治療的最高目標(biāo)（不是唯一目標(biāo)）：HBV DNA陰轉(zhuǎn)， 肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定。,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,常用藥物,? -干擾素（INF- ? ）核苷類似物氧化苦參堿其他：膦甲酸、阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、 胸腺肽等,FDA批準(zhǔn),,,,慢性乙肝的抗病毒治療,CHB抗病毒治療的一般適應(yīng)證,HBV DNA≥105

52、拷貝/ml （HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml）ALT ≥2×ULN - 如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN - 血總膽紅素水平應(yīng)<2

53、15;ULNALT <2 ×ULN - 肝組織學(xué)：Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎 癥壞死,1980s ?-干擾素問(wèn)世,IFN-a,2’ 5’OAS,2’ 5’OA,激活R

54、nase-L,降解病毒mRNA,PK,多肽合成起始因子 失活 （eIF-2）,阻斷蛋白翻譯,直接抗病毒作用,免疫調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)HLA-I增加NK活性增加CD4/CD8比值,促進(jìn)肝細(xì)胞毒作用,,,,,,,,,,,,tRNA的pCpCpA 末端降解,磷酸二酯酶,,,病毒蛋白轉(zhuǎn)譯抑制,,核苷類似物,嘧啶類 拉米夫定 替比夫定,嘌呤類 阿德福韋 恩替卡韋,部分雙鏈的DNA,胞漿膜

55、,乙肝病毒的復(fù)制拉米夫定的抑制作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞核,細(xì)胞漿,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,拉米夫定,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A(n),,有感染性的HBV毒粒,,(-)-DNA,,,,,,,,mRNA,cccDNA,,,,,

56、,有感染性的HBV毒粒,有包膜的前基因組,肝細(xì)胞,轉(zhuǎn)錄,逆轉(zhuǎn)錄,HBsAg的囊膜抗原成分,翻譯,,,抗HBV藥物特點(diǎn)比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化,? 干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適

57、于肝功能失代償者,治療: CHB抗病毒治療療效影響因素,病程短者優(yōu)于病程長(zhǎng)者肝炎活動(dòng)（ALT異常）優(yōu)于肝炎靜息者HBV DNA低水平優(yōu)于高水平者基因型：IFN療效依次為A、B、C、D女性優(yōu)于男性成年期感染優(yōu)于幼兒期感染無(wú)肝硬化者優(yōu)于已有肝硬化者,治療: 丙型肝炎抗病毒治療藥物,方法：IFN-α或IFN-α+病毒唑，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFN-α優(yōu)于普通IFN-α-2a PEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效

58、的方案利巴韋林禁忌者單用PEG-IFNα 或IFN α今后：蛋白酶抑制劑（已通過(guò)臨床驗(yàn)證）,治療: 丙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證,只有確診為血清HCV RNA陽(yáng)性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療HCV RNA≥103ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCV RNA陽(yáng)性也可治療,(三)、重型病毒性肝炎的治療,●病情能否逆轉(zhuǎn)取決于存活肝細(xì)胞的數(shù)量及其再生能力,,●治療原則：及早發(fā)現(xiàn)與治療，以對(duì)癥支持治療為主， 防治并發(fā)癥，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)

59、境的穩(wěn)定，給肝細(xì)胞以再 生的機(jī)會(huì)。,●治療措施：,①早期診斷，及早臥床休息；②維持水、電解質(zhì)、熱量平衡； 限制水、鈉攝入③抗病毒及免疫調(diào)節(jié)治療： 尚有爭(zhēng)議,●重肝治療措施：,④防治肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生：血制品、 HGF、 G-I療法、PGE1、TAD、療爾健等⑤改善微循環(huán)：654 -2、丹參、肝素等⑥預(yù)防和控制出血；⑦預(yù)防和治療肝性腦?。合薜鞍?、酸化腸道、6 -AA等⑧防治肝腎綜合

60、征；⑨預(yù)防和控制感染：⑩人工肝支持系統(tǒng)治療：⑾肝移植；,治療:重型肝炎（生物人工肝）,治療:淤膽型肝炎,腺苷蛋氨酸（思美泰）：通過(guò)轉(zhuǎn)甲基改善肝細(xì)胞膜流動(dòng)性而促進(jìn)膽汁分泌熊去氧膽酸（UDCA）激素治療可用于難治性患者,九.病毒性肝炎的預(yù)防,一、管理傳染源,甲肝、戊肝———消化道隔離乙肝～丁肝———血液/體液隔離重點(diǎn)人員管理：餐飲、幼托所工作人員,二、切斷傳播途徑,三、保護(hù)易感人群,1. 甲肝的預(yù)防 被動(dòng)免疫：人丙種球

61、蛋白 主動(dòng)免疫：基因工程疫苗已應(yīng)用于臨床,,乙肝疫苗預(yù)防接種中的問(wèn)題,為節(jié)約高昂住院費(fèi)，選擇在家分娩，錯(cuò)過(guò)免費(fèi)乙肝疫苗預(yù)防接種有職業(yè)危險(xiǎn)的人群與血透、輸血依賴者等高危人群注射乙肝疫苗不多誤區(qū)：產(chǎn)前HBIg的普遍接種具有很高保護(hù)率,影響免疫應(yīng)答的因素,年齡是最大的影響因素：在年齡>40歲的成人中獲得的保護(hù)率為84％，60歲以上者中則獲得的抗體保護(hù)率僅為75％；其他影響免疫原性及抗體滴度的因素吸煙肥胖（體重指數(shù)）性