oad控制不佳患者胰島素方案的起始與優(yōu)化

1、OAD控制不佳患者胰島素治療的起始與優(yōu)化,,2,國外胰島素起始較晚,3,SOLVE研究：納入來自10個國家的17374例2型糖尿病患者進行研究，起始胰島素時，患者病程長、HbA1c水平高、FPG水平也較高，且在起始胰島素前已有患者患有糖尿病并發(fā)癥,Khunti K,et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Jul;14(7):654-61.,國內胰島素起始同樣較晚且患者血糖水平更高,ORBIT研究：

2、納入19894例中國2型糖尿病患者進行研究，起始基礎胰島素也較晚，且患者的HbA1c和FPG水平更高,4,Ji L,et al.Diabetes Technol Ther.2015 Oct;17(10):735-44.,推遲胰島素治療，患者長期處于血糖控制不佳狀態(tài),美國糖尿病協會(來自美國的數據)：單一或組合療法無法達到所需療效，卻遲遲未啟動胰島素治療,5,最末一次隨訪的平均HbA1c （%）,◇,◇,◇,8.6%,8.9%,9.6

3、%,距首次診斷的時間,,8.2年,開始胰島素治療,推遲胰島素起始治療導致患者血糖控制不佳，HbA1c 水平不斷升高，導致病程不斷加重,Dailey G.Diabetes Obes Metab.2008 Jul;10 Suppl 2:5-13.,,,,血糖控制不佳會使患者機體產生“代謝記憶”,6,Reddy MA,et al.Diabetologia.2015 Mar;58(3):443-55.,,,代謝記憶,染色體重構,高血糖,細胞內信

4、號、激酶與氧化應激等,,糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機理與代謝記憶,血糖控制不佳會使患者長期處于高血糖狀態(tài)，高血糖狀態(tài)可對機體不同的組織器官造成持久性損傷，即便高血糖狀態(tài)得以糾正，這種損傷仍然持續(xù)存在,長期血糖控制不佳患者已形成“代謝記憶”晚期強化降糖未降低大血管病變風險,ADVANCE研究：11140例平均HbA1c水平為7.5%，平均病程為8年，5年隨訪結果表明，由于長期血糖控制不佳，“代謝記憶” 早已形成，強化控制血糖未能阻止疾病進展,7

5、,ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008 Jun 12;358(24):2560-72.,治療后兩組主要大血管病變累積發(fā)生率,長期血糖控制不佳患者已形成“代謝記憶”晚期強化降糖未降低心血管疾病的發(fā)生,ACCORD研究：10251例平均HbA1c水平為8.1%，平均病程為10年，3.5年隨訪結果表明，由于“代謝記憶”已形成，晚期激進的血糖控制未減少患者心血管疾病的發(fā)生,8,Action

6、 to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008 Jun 12;358(24):2545-59.,,注：主要終點：非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心血管死亡,治療后兩組心血管疾病發(fā)生率,長期血糖控制不佳患者已形成“代謝記憶”晚期強化降糖會增加患者全因死亡率,上述試驗中，由于患者“代謝記憶”已形成，晚期過于激進的血糖控制，可能使患者血糖波

7、動較大，造成患者全因死亡的風險增加,9,Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008 Jun 12;358(24):2545-59.,,治療后兩組全因死亡發(fā)生率,10,及時起始胰島素的臨床獲益,11,改善血糖控制減輕“代謝記憶”，減少患者死亡率,降低穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR），改善胰島素抵抗,促進第一相胰島素

8、分泌增加穩(wěn)態(tài)模型β細胞功能指數（HOMA-β）,1種OAD血糖控制不佳時及時起始胰島素能更好地控制血糖,回顧性列隊試驗：14669例2型糖尿病患者，比較1OAD后、2OADs后、≥ 3OADs后起始胰島素的血糖控制情況,12,Bhattacharya R,et al.J Am Geriatr Soc.2015 May;63(5):893-901.,1年隨訪后3組平均HbA1c降低值比較,P≤0.001,1年隨訪后患者HbA1c＜8.

9、0%的比率,1種OAD血糖控制不佳時在血糖水平不高時及時起始胰島素已有獲益,上述試驗中：HbA1c 基線水平在8-8.9%及HbA1c ≥ 9%的患者早期起始胰島素均比延遲胰島素更能顯著降低患者HbA1c水平,13,Bhattacharya R,et al.J Am Geriatr Soc.2015 May;63(5):893-901.,HbA1c ＜7%N=543,HbA1c 7-7.9%N=1047,HbA1c 8-8.9%

10、N=1013,HbA1c ≥ 9%N=1425,1年隨訪后3組HbA1c水平較基線的降低值,治療前患HbA1c水平（基線水平）,P＜0.01,,P≤0.001,P＜0.05,P＜0.05,1種OAD血糖控制不佳時及時起始胰島素不增加患者低血糖發(fā)生率及總體醫(yī)療費用,上述試驗中：1年隨訪后，3組患者低血糖發(fā)生率及總體醫(yī)療費用無顯著差異,14,Bhattacharya R,et al.J Am Geriatr Soc.2015 May;

11、63(5):893-901.,NS.,NS.,NS.,NS.,15,甘精胰島素 vs. 預混人胰島素,主要研究終點：HbA1c較基線的降幅次要研究終點： HbA1c水平、平均FPG、FPG ≤5.6mmol/L的比例、HbA1c<7%的比例、HbA1c<7%且無低血糖的比例,Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9.,甘精胰島素組HbA1c降幅及達標率顯著更高

12、,研究終點時：甘精組HbA1c從基線下降較預混組更佳明顯，P＝0.0003研究終點時：甘精組較預混組有更多患者HbA1c≤7.0%，P＝0.0013,Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9.,*,#,*P=0.0003,#P=0.0013,甘精胰島素組FPG降幅及達標率顯著更高,研究終點時：甘精組FPG從基線下降較預混組更佳明顯，P＜0.0001研究終點時：甘精組較預

13、混組有更多患者FPG≤100mg/dl，P＝0.0001,Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9.,*,#,*P<0.0001,#P=0.0013,甘精胰島素更有效控制全天整體血糖,研究終點時，甘精胰島素組的24h血糖譜改善顯著優(yōu)于預混胰島素組，其中甘精胰島素組空腹、午餐后、晚餐、晚餐后和夜間3:00的血糖水平均顯著低于預混胰島素組,Janka HU. et al.

14、 Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9.,甘精胰島素治療顯著提高患者生活質量,Bradley C, EI-Haschimi EL,et. al; IDF,2005,poster1010,與每日2次預混胰島素注射相比，一天一次甘精胰島素治療顯著提高患者生活質量，患者滿意度評分顯著更高，P＝0.0028,甘精胰島素 vs. 預混人胰島素,研究終點：HbA1c較基線的降幅、HbA1c＜6.5%患者百分率、 H

15、bA1c＜7.0%患者百分率、平均FPG水平、FPG降幅,Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.,甘精胰島素組患者HbA1c及FPG降幅更大,研究終點時：甘精組HbA1c水平從基線下降較預混組更加明顯，P＝0.0308研究終點時：甘精組FPG水平從基線下降較預混組更加明顯，P＝0.003,Zhou J. et. Al. Diabetes Metab

16、Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.,*,#,甘精胰島素組HbA1c達標率更高,Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.,HbA1c≤7.0%患者（%）,兩組治療后HbA1c≤7.0%患者百分率比較,HbA1c≤6.5%患者（%）,兩組治療后HbA1c≤6.5%患者百分率比較,研究終點時：甘精組HbA1c≤6.5%或7.0%患者

17、百分率略高于預混人胰島素組,整個治療期間甘精組FPG降幅顯著優(yōu)于預混組,整個治療期間：甘精組患者FPG持續(xù)改善，且降幅顯著優(yōu)于預混組,Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.,FPG（mmol/L),醫(yī)務工作者面臨的四大難題,吳然,等.解放軍護理雜志,2015,32(1):33-37,醫(yī)生需要更多的時間和精力制定患者的劑量調整方案,甘精胰島素1天1

18、次注射 與NPH相比較，顯著提高患者依從性,一項回顧性隊列研究，旨在分析534例OAD和/或高血糖素樣肽1受體激動劑控制不加的2型分別接受甘精胰島素和NHP的依從性,注：MPR（medication possession ratio）：藥物持有率，反應患者的依從性的重要指標,藥物持有率MPR,P=0.0380,P=0.0418,甘精胰島素的藥物持有率（MPR）及調整MPR均顯著優(yōu)于NPH（0.5 vs. 0.45，P=0.

19、0418；0.67 vs. 0.61，P=0.0380）研究結果表明使用甘精胰島素的依從性顯著優(yōu)于NPH,Wang L, et al. BMJ Open. 2013 Apr 30;3(4).,劑量調整簡單化（ 3-2-1方案）有助于患者參與治療管理，減輕醫(yī)生負擔,醫(yī)生調整組（n=2493）,患者自我調整組（n=2468）,一項前瞻性、多國（n=59）、多中心（n=611）、開放性研究，4961例接受降糖治療（OAD和/或胰島素）血糖

20、控制不佳（7%<HbA1c<12%）2型糖尿病患者接收甘精胰島素治療，旨在評估醫(yī)生調整組和患者自我調整組的方便性,由患者進行自我調整，與醫(yī)生調整相比，血糖控制相當，不增加嚴重低血糖風險采用3-2-1方案（患者自我調整組），簡單方便，適合患者進行自我調整,Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288,甘精胰島素1天1次注射 減少醫(yī)療負擔,患者面臨的四大難題,,,,

21、,,,對特殊人群（記憶力差、工作忙等）來說，胰島素注射次數多，易造成錯打或者漏打,易忘記，易漏打,血糖監(jiān)測太頻繁,易出現淤血、疤痕,注射場合不當，易尷尬,血糖監(jiān)測多使患者感到痛苦，監(jiān)測太頻繁，增加患者抵觸情緒，患者滿意度不高,由于注射時間的固定性，致患者有時迫不得已在不適當的場所注射，引起尷尬,注射次數多，出現淤血和疤痕的幾率大，增加患者心理負擔,吳然,等.解放軍護理雜志,2015,32(1):33-37,甘精胰島素注射時間靈活早晨注

22、射與睡前注射療效安全性相似,,*50%以上的患者只有一次夜間低血糖,一項隨機對照研究，將OAD控制不佳的患者（n=624）隨機分為甘精胰島素+格列美脲早晨注射組和睡前注射組，評估注射時間對療效和安全性的影響,早晨注射和睡前注射，均能良好控制血糖兩組低血糖無顯著性差異，安全性相似,Standl E, et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):419-20.,兩個時間點注射前后A1c的變化,兩個時間點注射后

23、3類低血糖的發(fā)生情況,甘精胰島素1天1次注射方便記憶，避免錯打或漏打,Expanding Media,,,,案例二：李女士平常家務繁忙，為了減少口服降糖藥的數量和次數，決定改換胰島素治療。每日早餐前和晚餐前各注射一次短效。可是李女士每天早上既要做早餐、又要送孩子上學，回家后吃兩口飯又忙著去買菜，一忙起來就忘了打胰島素了。每次忙完想起來了，卻又不知如何是好。,案例一：劉先生自患糖尿病以來，一直都是采取口服降糖藥治療?？墒墙粋€月來

24、，劉先生監(jiān)測的晚餐后2小時血糖都偏高，醫(yī)生建議他在晚餐前注射一次門冬胰島素來控制晚餐后血糖。可是一直沒有打胰島素習慣的劉先生餐前總是忘打，吃完飯想起來了，可是又不知道還需不需要補打?,,甘精胰島素每天僅注射1次，作用時間靈活，選擇在睡前注射，可避免因工作忙、記憶力差等原因造成的漏打或錯打,可避免以下狀況發(fā)生：,,甘精胰島素1天1次注射 減少血糖監(jiān)測次數，減輕患者痛苦,基礎胰島素（甘精胰島素等）無需加測晚餐前血糖水平,中國血糖監(jiān)測臨

25、床應用指南（2015年版）,中國糖尿病雜志,2015,7(10):603-613,基礎胰島素（甘精胰島素等）無需加測晚餐前血糖水平，減少監(jiān)測次數，亦減少患者疼痛，提高患者治療積極性,,,,,甘精胰島素1天1次注射減少淤血和疤痕，減輕患者心理負擔,甘精胰島素,地特胰島素,預混胰島素,每天：1次,每天：1或2次,每天：2次,一周：7次一個月……,一周：7或14次一個月……,一周：14次一個月……,甘精胰島素1天注射1次，相

26、較于地特胰島素和預混胰島素注射次數更少，產生的針孔更少，因此淤血和疤痕的產生亦更少，減輕患者心理負擔,甘精胰島素1天1次注射時間靈活，避免尷尬,Expanding Media,,,,王先生的尷尬事二：因為工作，有一段時間經常出差，在外面吃住，在洗手間注射，經常遇到有人進洗手間被我嚇傻，那些人呆呆地站在墻角，都不敢往里邁，搞得我哭笑不得,王先生的尷尬事一：曾在賓館注射，被服務員撞見給上報了，還真有管事的來問我，當時就差叫警察了。這

27、些都是生活的插曲，但也真的很影響情緒,,甘精胰島素1天1次注射，注射時間靈活，可選擇晚睡前在家進行注射，避免尷尬，提高患者治療積極性,可避免以下狀況發(fā)生：,35,甘精胰島素起始劑量推薦,1、The Endocrine Society. JCEM.2012; 97(1):16-382、中華醫(yī)學會糖尿病學分會 中國2型糖尿病防治指南 2013版3、2013 AACE Comprehensive diabetes management a

28、lgorithm4、卜石, 郭曉蕙,楊文英等. 中華醫(yī)學雜志. 2007 ;87(44):3115-8.5、中國胰島素泵治療指南（2010）,1+OAD方案：更適合門診OAD控制不佳患者的胰島素起始治療,僅使用基礎胰島素治療時，保留原有口服降糖藥物，不必停用胰島素促分泌劑,37,臨床上常用的三種劑量調整方案,Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183,INSIGHT研究：每天調整甘

29、精胰島素劑量,INSIGHT研究：一項開放、隨機、對照研究，旨在評價未接受OAD治療或接受二甲雙胍和/或磺脲類治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用甘精胰島素治療與繼續(xù)調整OAD治療的療效與安全性,Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-742,INSIGHT研究：每天調整甘精胰島素劑量，有效改善HbA1c,INSIGHT研究：起始甘精胰島素聯合OAD治療并每天調整胰島素劑量的患者H

30、bA1c較繼續(xù)調整OAD的患者顯著改善，且不增加低血糖風險,Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-742,INITIATE研究：每3天調整甘精胰島素劑量,INITIATE研究： 128例磺脲類和/或二甲雙胍治療控制不佳（HbA1c 7-12%）的T2DM患者，隨機分配至個體組或群體組，起始甘精胰島素治療及糖尿病教育，研究為期24周，患者每3天調整一次胰島素劑量,Yki-Jä

31、rvinen H, et al. Diabetes Care 2007,30(6):1364-1369,INITIATE研究：每3天調整甘精胰島素劑量，有效改善HbA1c,INITIATE研究：個體組和群體組HbA1c均顯著降低，且兩組間無顯著差異,Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 2007,30(6):1364-1369,治療后HbA1c改善情況,P<0.001,P<0.

32、001,Treat-to-Target研究：每周調整甘精胰島素劑量,Treat-to-Target研究：一項多中心、隨機、對照、開放研究，比較在OAD治療血糖控制不達標、體重超重（ BMI 26-40kg/m2 ）的2型糖尿病患者中，使用甘精胰島素和NPH的有效性和低血糖風險,Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003,26(11):3080-3086,三種劑量調整方案的匯總分析,一項匯總分析，納入了8項

33、為期24周的前瞻性、隨機、對照研究，對起始甘精胰島素治療的1380例2型糖尿病患者的數據進行分析。這些研究，采用臨床上常用的3種甘精胰島素劑量調整方案，以使FPG達標（多為≤5.6mmol/L）,Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183,三種劑量調整方案HbA1c<7%且未發(fā)生血糖<3.1mmol/L的情況比較：3-2-1方案的患者比例最高,3-2-1方案的HbA1c<

34、;7%且未發(fā)生血糖<3.1mmol/L的患者比例最高,Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183,HbA1c<7%且未發(fā)生血糖<3.1mmol/L的患者比例,三種劑量調整方案的低血糖風險比較：3-2-1方案的低血糖風險最低,3-2-1方案中血糖<3.1mmol/L、血糖<3.9mmol/L、夜間血糖<3.1mmol/L的患者比例分別為22.0%、28

35、.0%、7.3%，在三種方案中的低血糖發(fā)生率最低，且顯著低于方案3,Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183,重復以上步驟直至FPG達標（FPG<6.1mmol/L）,如果3天的FPG均未達標，增加基礎胰島素2 IU,每3天調整一次基礎胰島素,簡單易行的3-2-1劑量調整策略更適合門診基礎胰島素+OAD治療,Owens DR. Diabet Med 2013, 30(3):27

36、6-288,每3天調整基礎胰島素2 IU，直至FPG<6.1mmol/L,3-2-1方案,3,2,1,甘精胰島素的血糖控制效果呈劑量相關,PK/PD研究顯示：在0-2.0 U/kg劑量范圍內，甘精胰島素的血糖控制效果呈劑量相關,Wang Z, et al. Diabetes Care 2010, 33(7): 1555-1560,甘精胰島素劑量與胰島素濃度的關系,甘精胰島素劑量與GIR的關系,0 2 4 6

37、 8 10 12 14 16 18 20 22 24,時間（小時）,時間（小時）,胰島素濃度（pmol/L）,GIR（µmol/kg/min）,Treat-to-Target研究：FPG和HbA1c 隨基礎胰島素劑量調整而逐步改善,Treat-to-Target研究： 對于OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨著基礎胰島素劑量的不斷調整，患者的HbA1c及FPG水平逐步改善,Treat-to Tar

38、get研究中治療期間FPG、HbA1c、胰島素劑量的變化情況,Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003,26(11):3080-3086,LANCELOT研究：FPG和HbA1c隨 基礎胰島素劑量調整而逐步改善,LANCELOT研究：對于OAD治療不佳（HbA1c≥7.0-10.5%）的2型糖尿病患者，隨著基礎胰島素劑量的不斷調整，患者的HbA1c及FPG水平逐步改善,Home PD, et al

39、. Diabetes Obes Metab 2015, 17(1):15-22,32.4IU,7.1%,HbA1c、甘精胰島素劑量的變化情況,6.2,32.4IU,FPG、甘精胰島素劑量的變化情況,荷蘭研究：繼續(xù)優(yōu)化調整基礎胰島素 vs. 轉為預混胰島素治療,荷蘭研究：一項為期24周的多中心、隨機、開放、平行對照研究,Ligthelm RJ, et al. Endocr Pract 2011,17(1):41-50,24周,荷蘭研究：積

40、極調整基礎胰島素劑量，FPG改善顯著優(yōu)于轉為預混胰島素治療,基礎胰島素聯合OAD治療血糖控制不佳的患者，與轉為預混胰島素類似物治療相比，繼續(xù)優(yōu)化調整基礎胰島素劑量的患者FPG改善顯著，且低血糖風險、體重增幅更小,Ligthelm RJ, et al. Endocr Pract 2011,17(1):41-50,FPG降幅情況,FPG降幅（mmol/L),P=0.0002,積極優(yōu)化基礎胰島素劑量的意義,國內外胰島素起始時機均較晚，患者長