胰島素

1、胰島素與口服降血糖藥 中藥學(xué)院藥理教研室 杜先華,糖尿病概述：,糖尿病是一種全身慢性代謝性疾病。是由于胰島素分泌絕對(duì)或/和相對(duì)不足，引起的以高血糖為特征的一組代謝病。持續(xù)的高血糖會(huì)引起多器官的損害、功能異常或衰竭。,糖 尿 病 Ⅰ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病,胰島β細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性損傷而引起——胰島素絕對(duì)缺乏,,與遺傳因素有關(guān)，胰

2、島素抵抗和胰島素分泌缺陷——胰島素相對(duì)缺乏,胰島素依賴型,非胰島素依賴型,,,胰島素,控制飲食、運(yùn)動(dòng)口服降血糖藥,,,胰 島 素↓,蛋白分解?,脂肪分解?,酮體生成?,酮血癥,酮 尿酸中毒昏 迷,脫水,體重↓(尿氮),口渴,多飲,高滲性利尿,多 尿(尿糖),多 食,血 糖?,饑餓感,能量不足,糖氧化↓,葡 萄 糖 利 用↓,胰島素缺乏時(shí)的三多一少癥狀,＞腎糖閾,,,,,,,,,,,,,,,,,綜合治療措施：

3、 注意飲食 體育鍛煉 藥物治療 胰島素 口服降血糖藥,糖尿病的治療：,,,第一節(jié) 胰島素（insulin）胰島素為酸性蛋白質(zhì)，胰腺β細(xì)胞分泌。臨床制劑：牛、豬胰腺提取。人工合成：利用大腸桿菌經(jīng)重組DNA技術(shù)。,1965年，人工合成胰島素,體內(nèi)過程,口服無(wú)效，注射給藥，皮下注射吸收快。 加入堿性蛋白質(zhì)（如精蛋白、珠蛋白

4、），提高其等電點(diǎn)，降低溶解度，使吸收緩慢，再加鋅使之穩(wěn)定，延長(zhǎng)一次給藥的作用時(shí)間。 有速效、中效、長(zhǎng)效胰島素制劑之分。,胰島素制劑分類及特點(diǎn),給藥途徑1.皮下注射：胰島素筆 、胰島素泵 2.靜脈注射：急性并發(fā)癥4.口腔吸入干粉狀胰島素 5.肌肉途徑、直腸途徑,〔藥理作用〕,對(duì)代謝的影響：1.糖代謝：利用↑生成↓(加速葡萄糖的氧化和酵解，促進(jìn)糖原的合成和儲(chǔ)存；促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?，抑制糖原分解和異? →血糖↓2、脂肪代謝：

5、增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促合成， 抑分解 →游離脂肪酸和酮體↓3、蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促合成，抑分解,胰島素,〔藥理作用〕,加快心率，增加心肌收縮力，減少腎血流促進(jìn)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，降低血鉀,胰島素,〔作用機(jī)制〕,胰島素通過與其受體（Ins-R)結(jié)合而發(fā)揮作用Ins-R由二個(gè)a亞單位及二個(gè)ß亞單位組成的蛋白復(fù)合物，a亞單位在胞外，ß亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。a亞單位為胰島素結(jié)合部

6、位，胰島素與其結(jié)合后迅速引起ß亞單位的磷酸化，進(jìn)一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最終產(chǎn)生生物效應(yīng)。,胰島素,,,,,,,-S-S-,-S-S-,,,,,胰島素,胰島素受體,α,β,α,β,,,ATP蛋白質(zhì),ADP磷酸化蛋白質(zhì),,,,,,,,,,,轉(zhuǎn)運(yùn),葡萄糖 載體,葡萄糖,,,,生物效應(yīng),【臨床應(yīng)用】,1．糖尿?。海?）重型，特別是幼年型（2）經(jīng)飲食控制或口服降糖藥無(wú)效者（3）伴有合并癥（感染

7、、手術(shù)、妊娠）或并發(fā)癥（酮癥酸中毒）者。,2．糾正C內(nèi)缺鉀或高血鉀癥： 與葡萄糖、氯化鉀合用組成GIK合劑，防治心肌梗塞和心律失常。,3．增進(jìn)食欲： 用于重病恢復(fù)期，能刺激胃酸分泌。,【臨床應(yīng)用】,4．危重病人輔助治療：組成能量合劑（與ATP、CoA）。,1．低血糖反應(yīng)： 注射過量、未按時(shí)進(jìn)餐或運(yùn)動(dòng)過度時(shí)易發(fā)生，輕者可飲糖水，重者靜注或靜滴葡萄糖液。,,【不良反應(yīng)】,2．過敏反應(yīng)： 少數(shù)人出現(xiàn)蕁麻疹、血管

8、神經(jīng)性水腫，甚至過敏性休克，一般可用抗組胺藥，重者可更換制劑或用口服降糖藥。,【不良反應(yīng)】,3、胰島素抵抗：急性型：每日用量大于200單位時(shí)即為急性耐受，可由創(chuàng)傷，感染，手術(shù)，情緒激動(dòng)所引起，可能與血中具有抗胰島素作用的腎上腺皮質(zhì)激素增加有關(guān)。慢性型：可能與體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體或靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目減少有關(guān)。4、脂肪萎縮,【不良反應(yīng)】,可口服，使用方便，但作用弱而慢，僅適用于輕、中型，不能完全取代胰島素。 包括：

9、 磺胺脲類 雙胍類 葡萄糖苷酶抑制藥 胰島素增敏劑,第二節(jié) 口服降血糖藥,,第一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860） 氯磺丙脲（chlorpropamide）第二代：格列本脲（glyburide，優(yōu)降糖） 格列吡嗪（glipizide） 格列齊特（gliclazipe，達(dá)美康） 格列喹酮（gliquidone

10、，糖適平）,一、磺酰脲類,降血糖：可降正常人血糖，對(duì)胰島功能尚存的病人有效，而對(duì)I型及嚴(yán)重糖尿病人則無(wú)作用。抗利尿作用：氯磺丙脲促血管加壓素分泌對(duì)凝血功能的影響：減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原的合成，恢復(fù)纖溶酶原活性。,磺酰脲類藥理作用,降糖機(jī)制：,刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素（主要）?胰島素的作用： 1）?胰島素受體數(shù)目和親和力 2）抑制肝臟胰島素水解酶 3）抑制胰島素與血漿蛋白結(jié)合，游離型胰島素?,磺酰脲類藥物的

11、作用機(jī)制,刺激胰島素分泌,降低肝糖生成,肝臟,血糖控制,增加葡萄糖攝取,肌肉,胰腺,刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素,糖尿?。阂葝u功能尚未完全喪失且經(jīng)飲食控制無(wú)效的II型糖尿病人尿崩癥：選用氯磺丙脲,臨床應(yīng)用：,二、雙胍類： 二甲雙胍（metformine） 苯乙雙胍（phenformine，苯乙福明),2．降糖機(jī)制：?組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，?無(wú)氧糖酵解，抑制糖的吸收和異生。,1．作用特點(diǎn)：對(duì)胰島功能完全喪失者仍有效，但

12、不影響正常人血糖。,3、應(yīng)用： 輕型、中型糖尿病人（飲食無(wú)法控制而胰島素用量<20U/d）包括穩(wěn)定和非穩(wěn)定型以及幼年型患者，其中對(duì)肥胖者尤佳（因不影響胰島素釋放）。,二、雙胍類： 二甲雙胍（metformine） 苯乙雙胍（phenformine，苯乙福明),胃腸反應(yīng)、低血糖、乳酸性酸血癥等，以苯乙雙胍多見。,【不良反應(yīng)】,二、雙胍類： 二甲雙胍（metformine） 苯乙雙胍

13、（phenformine，苯乙福明),可在小腸粘膜部位競(jìng)爭(zhēng)性地抑制葡萄糖苷酶，使雙糖水解? →延緩腸腔內(nèi)雙糖、低聚糖及多糖中葡萄糖的釋放和吸收， ?餐后血糖。臨床可用于各型糖尿病，可單用和與其他藥合用不良反應(yīng)：腹脹、腸道多氣等反應(yīng)。,三、葡萄糖苷酶抑制藥,阿卡波糖（acarbose，拜唐平）,能顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對(duì)II型糖尿病及心血管并發(fā)癥均有明顯療效。 臨床用于產(chǎn)生胰島素抵抗的病人和II型的治療。,四、胰島素增敏藥

14、,羅格列酮（rosiglitazone）吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮（troglitazone）,,雙 胍 類,葡萄糖苷酶抑制藥,胰島素增敏藥,作用機(jī)制,促進(jìn)攝取、減少吸收、減少糖異生增加insulin與受體結(jié)合能力,抑制小腸葡萄糖苷酶，延緩淀粉分解為葡萄糖,增加肌肉脂肪組織對(duì)胰島素敏感性,臨床應(yīng)用,輕中度Ⅱ型糖尿病中重度（合用胰島素或磺酰脲類）,輕、中度Ⅱ型糖尿病應(yīng)用磺酰脲類或胰島素療效不佳,其他降血糖藥療效