胰島素生理性治療方案

1、胰島素強(qiáng)化治療,北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科張化冰,Content,血糖強(qiáng)化達(dá)標(biāo)的益處胰島素強(qiáng)化治療方案速效胰島素類似物在強(qiáng)化治療中的應(yīng)用,來(lái)自循證醫(yī)學(xué)的強(qiáng)化治療,DIGAMI 研究Kumamoto 研 究 DCCT 研究,DIGAMI 研 究,620 名 糖 尿 病 急 性 心 梗 患 者 ： 306 名 患 者 為 胰 島 素 強(qiáng) 化 治 療 組 ： 胰 島 素- 葡 萄 糖 輸 注 24 小 時(shí)， 隨 后 進(jìn) 行 胰

2、島 素 強(qiáng) 化 治 療 314 名 患 者 為 對(duì) 照 組 ： 常 規(guī) 胰 島 素 治 療 平 均 追 蹤 3.4 年 (1.6 - 5.6 年 ),Malmberg K, et al. BMJ, 1997,DIGAMI 研 究,胰 島 素 強(qiáng) 化 治 療 使 急 性 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 28% (p=0.011)在 以 往 未 接 受 胰 島 素 治 療 及 心 血 管 病 變危 險(xiǎn) 較 低 的 患

3、者 中， 使 急 性 心 肌 梗 塞 死亡 率 下 降 28% (p=0.004)心 肌 梗 塞 1 年 后 死 亡 率 下 降 30%在 治 療 3.5 年 中 ， 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 11%,Malmberg K, et al. BMJ, 1997,胰島素強(qiáng)化治療與死亡率,Malmberg K, et al. BMJ, 1997,,138名患者死亡,102名患者死亡,Kumamoto 研 究,代 謝 控

4、制 與 糖 尿 病 視 網(wǎng) 膜 病 變 的 進(jìn) 展(n=110),Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,,代 謝 控 制 與 糖 尿 病 腎 病 的 進(jìn) 展(n=110),Kumamoto 研 究,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 19

5、95,Kumamoto 研 究,在 2 型 糖 尿 病 患 者 中 ， 胰 島 素 強(qiáng) 化 治 療 6 年 后 ：初 級(jí) 預(yù) 防 組 中 ： 視 網(wǎng) 膜 病 變 降 低 24.3 % ( p= 0.039)糖 尿 病 腎 病 降 低 20.3% ( p= 0.032)二 級(jí) 干 預(yù) 組 中 ： 視 網(wǎng) 膜 病 變 降 低 24.8% (p= 0.049)糖 尿 病 腎 病 降 低 20.% (p= 0.044)胰 島

6、 素 強(qiáng) 化 治 療 可 以 使 糖 尿 病 神 經(jīng) 病 變 的 發(fā)生 率 降 低,Kumamoto 研 究,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,預(yù) 防 糖 尿 病 微 血 管 并 發(fā) 癥 發(fā) 生 及發(fā) 展 的 代 謝 控 制 閾 值 為 ： HbA1c 小 于 6.5%空 腹 血 糖 小 于 110mg/dl餐 后 2 小 時(shí) 血 糖 小 于 180mg/dl,

7、DCCT研究,,強(qiáng)化治療的益處,強(qiáng)化的監(jiān)測(cè)強(qiáng)化的治療有利于血糖控制血壓控制可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn),,,從循證醫(yī)學(xué)得到的指導(dǎo),強(qiáng)化血糖控制可以減少糖尿病大血管病變 和微血管病變的危險(xiǎn) 強(qiáng)化血糖控制越早，血管病變的保護(hù)作用 越明顯盡早盡可能地控制血糖達(dá)標(biāo)！,,Content,血糖強(qiáng)化達(dá)標(biāo)的益處胰島素強(qiáng)化治療方案速效胰島素類似物在強(qiáng)化治療中的應(yīng)用,,,,,,,,,,,時(shí)間,,0600,1000,14

8、00,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰島素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,,,,,胰島素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,,,,,,,,,,,,正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,第一時(shí)相：快速分泌相?細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映?細(xì)胞儲(chǔ)存

9、顆粒中胰島素的分泌,第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌,,,,,,,,,,,2型糖尿病的病理生理: 餐時(shí)早相胰島素分泌缺陷,FPG <8 mmol/l,FPG <12 mmol/l,FPG 12–15 mmol/l,FPG >18 mmol/l,正常人,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.40,1.00,0.80,0.60,平均胰島素 (nmol/l),0.20,0,–30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時(shí)間 (分鐘),Coates PA et al. Diabetes Res

11、Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病患者,,,,,,fmol/l,–60,0,60,120,180,240,300,服糖后時(shí)間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,30,45,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰高糖素,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,,,,血漿胰島素,,,,,,,,,0,120,240,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2型糖尿病患者,正常人,,,早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖,–60,0,60,120,180,240,300,8,內(nèi)源性葡萄糖生成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,服糖后時(shí)間,5,10,15,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿血糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常人,,,2型糖尿病患者,早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖,2型糖尿病胰島素生理性治療方案,恢復(fù)早相胰島素分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式,目

16、前臨床使用的2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療方案,三餐前注射短效胰島素或速效胰島素類似物＋睡前NPH（basal+bolus)胰島素泵,胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)癥,主要適應(yīng)癥1型 DM妊娠 DM2型 DM---簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能 達(dá)到目的時(shí),可強(qiáng)化治療 ? 新診斷的 2型DM ? 口服降糖藥失效的2型DM,胰島素泵在臨床上的應(yīng)用,胰島素泵治療適應(yīng)癥（一）,1型和重癥2型脆性、難治性HbAlc&

17、gt;7.0%反復(fù)出現(xiàn)低血糖DKA,胰島素泵治療適應(yīng)癥（二）,為預(yù)防/延緩并發(fā)癥發(fā)生黎明現(xiàn)象胃輕癱孕前及孕婦擇期手術(shù)和應(yīng)激狀態(tài)靈活生活方式,胰島素泵用量計(jì)算方法,用泵前總量,用泵總量,基礎(chǔ)量,餐前量,每小時(shí)基礎(chǔ)量,早,中,晚,,,,,,,,×75%,×50%,×50%,1/24,1/3,1/3,1/3,—80%,胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定,按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要40～50單位；

18、 多數(shù)病人可從每日18～24單位。國(guó)外主張 1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過(guò)1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重,胰島素強(qiáng)化治療一日量分配,基礎(chǔ)—餐時(shí)模式 早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 RI 25~30% RI15~20% RI 20~25% NPH20%胰島素泵（CSII）

19、 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進(jìn)食),胰島素泵治療的基礎(chǔ)率,三 個(gè)基礎(chǔ)率 四 –五基礎(chǔ)率0Am-4Am 0Am-4Am4Am-9Am 4Am-9Am9Am-0Am 9Am-5Pm

20、 5 Pm-8Pm 8Pm-0Am,胰島素泵治療的范例,三個(gè)基礎(chǔ)率 0-3 Am 0.4 (0.6) u/h 3-9 Am 1.0 (1.2 ) u/h9-0 Am 0.7 (0.9) u/h 餐前量

21、 6u 6u 6u 全日36u,胰島素強(qiáng)化治療的益處,糖尿病控制水平更好 低血糖的發(fā)生更少 生活質(zhì)量得到更大提高,對(duì)于新診斷T2DM患者短期胰島素強(qiáng)化 可以得到較長(zhǎng)的非藥物治療期的血糖穩(wěn)定 高血糖毒性: 可以引起β細(xì)胞分泌衰減 加重胰島素抵抗 高

22、血糖毒性短期得到控制: 恢復(fù)β細(xì)胞分泌功能 改善胰島素抵抗,這種強(qiáng)化治療療程要多長(zhǎng)？,1982年：20個(gè)小時(shí)血糖正常顯著改善2型糖尿病β細(xì)胞的“糖受體”功能。有人給肥胖、GAD（-）DKA病例 ，用正規(guī)和中效胰島素聯(lián)合多次注射 3周 和3個(gè)月。使HbA1c 從 13.5±4.5%降至 7.0±1. 53 %。 迅速糾正

23、高血糖治療的第一周，β細(xì)胞功能仍然很差，但是在治療3周后得到改善，然而3個(gè)月后沒(méi)有更多的變化。胰島素敏感性無(wú)論3周還是3個(gè)月都未得到明顯的改善。,最早嘗試在新診2型糖尿病人進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療誘導(dǎo)長(zhǎng)期病情緩解的Cerasi E等： ‘我們并不知道是否必須住院治療，也不知道是否必須用胰島素泵治療，值得強(qiáng)調(diào)的是這種治療的短期性’。,新診斷T2DM患者短期胰島素強(qiáng)化治療后 停用胰島素指征 空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平

24、全日胰島素總量已減少到30u以下 空腹血漿C肽＞0.4nmol/L， 餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L 應(yīng)激已消除,Content,血糖強(qiáng)化達(dá)標(biāo)的益處胰島素強(qiáng)化治療方案速效胰島素類似物在強(qiáng)化治療中的應(yīng)用,諾和銳,第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)在胰島素泵中使用的胰島素類似物,Pro,-Asp,諾和銳®,常規(guī)人胰島素,迅速解離,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素類似物,峰值時(shí)間

25、=80–120 分,,,峰值時(shí)間=40–50 分,毛細(xì)血管壁,,,,,,,,,,,,,,,,皮下組織,,諾和銳®可溶性人胰島素 (0.2 U/kg),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰島素（mmol/l）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖輸注率 (mg/kg x min),時(shí)間 (minutes),,,恢復(fù)早相，模擬生理,60,180,300,420,540,60,180,300,420,540,Heinemann L et al. Diabet Med 1996;13:683-4,,,,,,,,諾和銳更適合在胰島素泵中使用－結(jié)晶更少,*p ? 0.05,,,,,,,,,,,,,,,,,,在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情

29、況的對(duì)比,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,導(dǎo)管,Mean (+SD),結(jié)晶情況,,諾和銳 n = 19,,人胰島素 n = 10,*,*,,理想的與進(jìn)餐有關(guān)的胰島素治療,0,10,20,30,40,50,60,70,,,胰島素 (mU/l),,正常胰島素水平(平均值)皮下注射NovoRapid + NPH模擬生理性胰島素分泌進(jìn)餐,,,,Adapted from Polonsky

30、et al. 1988,一天的時(shí)刻,晚餐,NPH,早餐,,,,,午餐,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰島素水平,一天的時(shí)刻,晚餐,NPH,早餐,,,,午餐,Adapted from Home et al. 1998,諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持

33、24小時(shí)良好血糖控制（1）,諾和銳可溶性人胰島素,(mU/l),,,,(pmol/l),600,300,0,,,,,,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,1800,2400,0600,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一天的

36、時(shí)刻,血漿血糖 (mmol/l),晚餐,NPH,早餐,,,,,午餐,,Adapted from Home et al. 1998,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持24小時(shí)良好血糖控制（2）,諾和銳可溶性人胰島素,諾和

37、銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件,,0,1.0,0.5,次數(shù)／患者／年,,,,,72%,P =0.001,,,,,諾和銳,可溶性人胰島素,S.R.Heller et al. Diabet Med 2004;21(7):769–775,如何使用諾和銳？,采用基礎(chǔ)－餐時(shí)強(qiáng)化治療,0,10,20,30,40,50,60,70,,,胰島素 (mU/l),,正常胰島素水平(平均值)皮下注射諾和銳 + NPH模擬生理性胰島素 分泌進(jìn)餐,,,,

38、一天的時(shí)刻,晚餐,NPH,早餐,,,,午餐,,對(duì)于直接開始使用諾和銳進(jìn)行胰島素治療的患者,建議按照基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化胰島素治療方案使用劑量依患者的病情而定,對(duì)于從常規(guī)胰島素轉(zhuǎn)換成諾和銳的患者,常規(guī)胰島素按1:1轉(zhuǎn)換為諾和銳注射時(shí)間由餐前30分鐘調(diào)整為餐前立即注射NPH胰島素的用量有可能適當(dāng)增加如果NPH用量增加較大，應(yīng)改為早、晚各一次注射,適宜人群,1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰島素泵的患者無(wú)

39、法按照醫(yī)囑保證餐前30分鐘注射的患者,速效胰島素類似物諾和銳®的優(yōu)點(diǎn),更好的餐后血糖控制，更好的HbA1c控制 低血糖發(fā)生較少 更靈活的生活方式（餐時(shí)注射） 在胰島素泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控 制更有效,病例,男，45，DM8年，170cm，75kg達(dá)美康緩釋片60mg qd+吡格列酮30mg qd（二甲雙胍不耐受）FBG 8.8 2hPG 13.2 HbA1c 8.3%胰島素泵,,0-3 0.5 3

40、-7 1.0 7-11 0.9 11-17 0.8 17-21 0.9 21-24 0.67，6，6u AC30min 19.3+20=39.3u Novolin R,起始劑量,沒(méi)有注射過(guò)胰島素患者：0.6u/kg?小劑量開始嘗試F/40 BMI 26 DM 2天，餐后4h BG 24.2mmol/l, ket(-)10u st,,2h后，BG 10.3mmol/l，未進(jìn)食，再1.5h后，BG 2.2mmol/l,起始劑量輔

41、助判斷,既往注射胰島素病史，劑量，血糖下降情況胖瘦酮癥酸中毒后或持續(xù)高糖狀態(tài)開始治療1-2w內(nèi)胰島素抵抗明顯合并口服藥（二甲雙胍）,劑量調(diào)整,病房每次調(diào)整2u/4u?每次調(diào)整劑量為原劑量的10-20%根據(jù)前一劑量反應(yīng)，如反應(yīng)差，可加量快與目標(biāo)血糖距離追加劑量第二天可加入全天量注意高糖毒性緩解后需及時(shí)減量,注意,基礎(chǔ)胰島素非常重要不能僅看血糖絕對(duì)水平，要觀察它與前后血糖變化患者飲食突然出現(xiàn)的低血糖或正常血糖院外胰