胰島素治療新理念

1、胰島素治療新理念,血糖控制目標(biāo)的更新達(dá)標(biāo)的意義及現(xiàn)狀胰島素治療理念的更新胰島素治療方法的更新,American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s1–41. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007 IDF Global Guideline for M

2、anagement of Postmeal Glucose, 2007IDF WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment Guideline,血糖控制的臨床目標(biāo),血糖控制目標(biāo)的更新達(dá)標(biāo)的意義及現(xiàn)狀胰島素治療理念的更新胰島素治療方法的更新,嚴(yán)格血糖控制的意義,糖尿病治療的二個里程碑： DCCT/EDIC（2005年完成） UKPDS（1997年完成）,DCCT：強(qiáng)化

3、血糖控制，顯著降低糖尿病慢性合并癥的危險性,視網(wǎng)膜病變的發(fā)病 76%視網(wǎng)膜病變的惡化 54%蛋白尿 54%神經(jīng)病變 60%,,,,,,,,,The Diabetes Control an

4、d Complications Trial Research Group.The New England Journal of Medicine 1993:329:977-986.,,美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組,EDIC《糖尿病干預(yù)治療及并發(fā)癥的流行病學(xué)》,DCCT 結(jié)束時，決定對病人進(jìn)行隨訪97%參與了EDIC的觀察不再分強(qiáng)化治療及常規(guī)治療皆鼓勵作強(qiáng)化治療目的：了解大血管病變及微血管病變發(fā)

5、展規(guī)律時間：1994～2005年,,視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展：DCCT-EDIC,DCCT/EDIC Research Group. JAMA. 2002;287:2563-2569,No. EvaluatedConventional169 203 220 581 158 192 200Intensive 191

6、222 197 596 170 218 180,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,DCCTEnd of randomized treatment,EDICYear 1,EDICYear 7,6%,8%,10%,12%,A1C,Retinopathy progression(incidence),P<0.001,P<0.001,P=0.6

7、1,,大血管病變的結(jié)果：DCCT-EDIC,頸動脈壁厚度超聲檢查頸動脈壁厚度的增加反映動脈粥樣硬化的發(fā)展 原常規(guī)治療組增加 10%，強(qiáng)化組增加 7.6%強(qiáng)化治療組總體心血管疾病發(fā)生風(fēng)險降低42%，嚴(yán)重心血管事件發(fā)生風(fēng)險（非致死性心梗、中風(fēng)和心血管事件死亡）降低 57%,在一定關(guān)鍵時期內(nèi)強(qiáng)化血糖控制對心血管病變起長遠(yuǎn)的有益影響反之，早期血糖控制不佳不僅有利于并發(fā)癥的發(fā)生，亦難以控制其發(fā)展,,結(jié)論,美國2型糖尿病患者血糖控制在下

8、降,NHANES databaseComparison of 1988-94 data to 1999-2000 dataAssessment of ~1800 subjectsDiabetes medication useGlycemic controlTreated to targetTreated to < 7%1994 = 44.5%2000 = 36.8%,,,Adapted from Koro CE,

9、Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Glycemic Control From 1988 to 2000 Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:17-20.,美國/中國：僅1/3患者控制達(dá)標(biāo),1Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342 2 Asia-Pac

10、ific Type 2 Diabetes Policy GroupType 2 Diabetes Practical Targets and Treatments. 2002.,NHANES 1999–2000 (US)1,達(dá)到HbA1C<6.5%的患者比例,＜6.5%,≥6.5%,CODIC(China)2,28%,72%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,達(dá)到HbA1C<7.0%的患者比例,＜7.0%,≥7.0%,37%,63%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,未達(dá)標(biāo)的原因,不恰當(dāng)?shù)娘嬍臣斑\(yùn)動未針對基本病因治療缺乏對新的治療藥物的了解治療手段相對保守?fù)?dān)心藥物副作用病人治療順應(yīng)性差(擅自停藥)基層保健系統(tǒng)不完善,血糖控制目標(biāo)的更新達(dá)標(biāo)的意義及現(xiàn)狀胰島素治療理念的更新胰島素治療方法的更新,按糖尿病病因分型需用胰島素者,1型糖尿病 全部需用胰島素2型糖尿病

13、 部分需用胰島素 特殊類型糖尿病 全部需用胰島素妊娠期糖尿病 全部需用胰島素,2型糖尿病需用胰島素者,口服藥物失效急性并發(fā)癥：DKA、NKHDC、LA嚴(yán)重慢性并發(fā)癥：DN、DR、DF合并：嚴(yán)重感染、心腦血管意外、消耗性疾病 妊娠及分娩、肝腎功能不全、圍手術(shù)期,胰島素治療的焦點(diǎn),何時開始胰島素治療 口服藥治療失效的判斷 如何開始胰島素治療,WHE

14、N and HOW,American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s1–41. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007 IDF Global Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007ID

15、F WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment Guideline,血糖控制的臨床目標(biāo),ADA對餐后血糖調(diào)節(jié)看法的變遷,2001: “無足夠的證據(jù)支持或反對在糖尿病患者中強(qiáng)化或常規(guī)治療控制餐后血糖，除了在妊娠的時候”12006: “有些流行病學(xué)資料顯示餐后高血糖是獨(dú)立于空腹血糖的心血管疾病風(fēng)險因子…目前已有一些專門用于控制餐后血糖并進(jìn)而降低HbA1c的藥物。因此對于空腹血

16、糖達(dá)標(biāo)而HbA1c尚未達(dá)標(biāo)的患者可考慮監(jiān)測餐后1～2小時的血糖并努力將餐后血糖控制在180mg/dL以下將有助于降低HbA1c”2,1. ADA clinical practice recommendations 2001. Diabetes Care 2001; 28:S1–S133.2. ADA clinical practice recommendations 2005. Diabetes Care 2006; 29:S4–S4

17、2.,胰腺Starling’s曲線和T2DM合理治療方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,,,,,,,,病人教育飲食控制鍛煉,二甲雙胍噻唑烷二酮,磺脲類,胰島素,OGTT時平均胰島素水平(mU/l),糖尿病診斷,生活方式干預(yù)＋二甲雙胍,HbA1c≥7%,是,否,加基礎(chǔ)胰島素－最有效,加磺脲類－最經(jīng)濟(jì),加格列酮類－無低血糖,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,強(qiáng)

18、化胰島素,加格列酮類,加基礎(chǔ)胰島素,加磺脲類,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,加基礎(chǔ)胰島素或強(qiáng)化胰島素,強(qiáng)化胰島素＋二甲雙胍＋/－格列酮類,是,是,是,否,否,否,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,是,,,,,ADA-EASD關(guān)于T2D診治流程共識聲明,Diabetes Care 2006,29(8):1963,預(yù)混胰島素、預(yù)混胰島素類似物制劑及腸降糖素制劑為被包含在內(nèi),ACE/AACE Diabetes Road Maps

19、,2007年6月發(fā)表http://www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdfRoad Maps將2型糖尿病患者分為未經(jīng)治療的及正在治療的 推薦的治療方法按初始的 A1C 水平而不同包括了新的腸降血糖素及 DPP-4 抑制劑類推薦美國內(nèi)分泌學(xué)會的血糖控制目標(biāo)（American College of Endocrinology，ACE)A1C <

20、 6.5 FPG and preprandial glucose < 110 mg/dl (6.1mmol/L)2 hr postprandial glucose < 140 mg/dl (7.8mmol/L),ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.,未經(jīng)治療的初診2型糖尿病,,血糖控制目標(biāo)：　　　A1C ≤

21、 6.5%餐前血糖 < 6.0 mmol/L　　　　PPG < 7.8 mmol/L,,對于A1c 6-7%的初診患者，首次提出餐時胰島素為備選治療方案之一。,Initial A1c : 6-7%,260 ENDOCRINE PRACTICE Vol 13 No. 3 May/June 2007,未經(jīng)治療的初診2型糖尿病,干預(yù),,對于 A1c 7-10%的初診患者，胰島素補(bǔ)充或替代治療為備選治療方案之一。,未經(jīng)治療的初

22、診2型糖尿病,Initial A1c:?10%,血糖控制目標(biāo)：　　　A1C ≤ 6.5%餐前血糖 < 6.0 mmol/L　　　　PPG < 7.8 mmol/L,未經(jīng)治療的初診2型糖尿病,HbA1c > 8.0% 并有高血糖癥狀, 應(yīng)開始胰島素治療; 如果有空腹血糖升高及餐后血糖過度波動, 則無論HbA1c 多少均應(yīng)開始胰島素治療 HbA1c > 10% 則應(yīng)開始胰島素治療以控制血糖并逆轉(zhuǎn)葡萄糖

23、毒性; 胰島素治療方案可在葡萄糖毒性逆轉(zhuǎn)后調(diào)整或停止,未經(jīng)治療的初診2型糖尿病:總結(jié),,已經(jīng)治療的2型糖尿病,使用最大劑量聯(lián)合口服藥物治療 (oral-oral, oral-exenatide) 而HbA1c 仍在6.5%-8.5%，則加用胰島素治療HbA1c >8.5%，考慮開始胰島素強(qiáng)化治療,已經(jīng)治療的2型糖尿病,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practi

24、ce. 13(3) 260. 2007.,根據(jù)患者體重選擇治療方案,超重、肥胖患者,飲食、運(yùn)動、控制體重+二甲雙胍,,3個月血糖未達(dá)標(biāo),加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑,,3個月血糖未達(dá)標(biāo),加用胰島素,正常體重患者,飲食、運(yùn)動、控制體重+加用以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑,,3個月血糖未達(dá)標(biāo),加用胰島素,2007年新版中國2型糖尿

25、病防治指南治療流程,血糖控制目標(biāo)的更新達(dá)標(biāo)的意義及現(xiàn)狀胰島素治療理念的更新胰島素治療方法的更新,,,,時間表 – 1920s,在1920s前, 糖尿病沒有治療的辦法…,1922Lilly 的科學(xué)家與多倫多大學(xué)的合作共同分離和提純胰島素，制造了世界上第一支胰島素。,悲傷無助的母親抱著哭鬧不止的15個月大的小JL,注射了2個月的胰島素后，小JL看上去健康多了，還有點(diǎn)壞脾氣。,Ted Ryder在1922年開始使用胰島素治療，那年他6

26、歲，死于1992, 他是用于胰島素治療后生存最久的人。,1921：Banting和Best發(fā)現(xiàn)胰島素 1923：世界第一支動物胰島素－因蘇林®(ILETIN ®)上市 1955：Sanger確定胰島素氨基酸順序 1959：Yalow和Berson發(fā)展胰島素放射免疫測定 1979：Bell克隆胰島素基因 1982: 世界第一支用人工基因合成技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素 －優(yōu)泌林®(HUMUL

27、IN ®)上市 1988：提出X綜合征(新陳代謝綜合征) 1993：DCCT 1996: 世界上第一支超短效人胰島素類似物(Lispro)－ 優(yōu)泌樂® (HUMALOG ®)美國成功地上市 1997：UKPDS,,,,胰島素治療里程碑,胰島素的來源,豬、牛的胰腺中提取DNA重組合成人胰島素改變豬胰島素結(jié)構(gòu)，制成人胰島素胰島素類似物：改變胰島素分子氨基酸排列順序● 人胰島素正

28、在逐漸替代動物胰島素● 胰島素類似物正在逐漸替代人胰島素,,14,70,,,,,1,每年,每年,1 型糖尿病,動物胰島素來源,,諾和靈®人胰島素的生產(chǎn)過程,可溶性人胰島素的自我聚合單體 -> 雙體 -> 六聚體,人胰島素2條B鏈 20-29位氨基酸間相互作用形成雙體，在中性溶液中及鋅離子存在條件下3個二聚體形成六聚體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1

29、,5,10,20,25,30,1,5,10,15,21,,,,Human Insulin,A,B,,,,S,S,,,,,,,,S,S,S,S,Pro,Lys,,,Insulin aspart (Novolog)Aspartate at position B28 instead of proline,Insulin lispro (Humalog)Positions of proline and lysine reversed at

30、B28 and B29,,15,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Insulin glulisine (Apidra),Replacements of Asparagine with Lysine at B 3 and of Lysine with Glutamic acid at B29,,,3,超短效胰島素類似物的分子結(jié)構(gòu),N=137 pts with T2DM, A1C ≤ 12%, age ≥ 18, 24-

31、week crossover study,Niskanen L, et al. Clin Ther 2004;26(4): 531-540,,Pts were on non-analog insulins at baseline, but not oral hypoglycemic agents. Overall a mean reduction in A1C of 0.5% from baseline to the end of th

32、e 2nd treatment period was found.,,,不同胰島素類似物生物學(xué)效應(yīng)相等,胰島素類似物的受體結(jié)合力、代謝及促有絲分裂作用比較,? 11,16 ± 1,? 27,?18 - 46,Insulin detemir,783 ± 13,641 ± 51,60 ± 3,86 ± 3,Insulin glargine,58 ± 22,81 ± 9,

33、101 ± 2,92 ± 6,Insulin aspart,66 ± 10,156 ± 16,82 ± 3,84 ± 6,Insulin lispro,975 ± 173,587 ± 50,207 ± 14,205 ± 20,B10 Asp,100,100,100,100,Human insulin,Mitogenic potency (

34、Saos/B10 cells),IGF-I receptor affinity,Metabolic potency,Insulin receptor affinity,,,,,,,,Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999,Insulin analogue,胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢,胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌模式,胰島素的作用時間,1. 速效(Rapid): lispro，insulin

35、 aspart2. 短效(Short): Novolin R3. 中效(Intermediate): Novolin N4. 長效(Long-acting): PZI5. 超長效: Lantus(HOE901,insulin glargine) 人胰島素比豬胰島素作用起效快作用時間短,,甘精胰島素:理想的基礎(chǔ)胰島素,時間（小時）,相 對胰島素作 用,正規(guī)胰島素，6-10 h,,NPH（中效低精蛋白鋅胰島素 ）, 10

36、-20 h,,,,,,,,門冬、賴脯、賴谷胰島素（短效／速效）， 4-6 h,甘精胰島素, 24 h,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,0,長效胰島素，16-20 h,,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,常用胰島素起始治療方法,每日一次中效胰島素或長效胰島素類似物長效胰島素（類似物）+ 1次短效胰

37、島素（類似物） （最大一餐前）長效胰島素（類似物）+ 2次短效胰島素（類似物） （早餐及晚餐前） 每日一次預(yù)混胰島素（類似物）（最大一餐前）每日二次預(yù)混胰島素（類似物）（早餐及晚餐前）,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.

38、 AACE Clinical Practice Guideline Endocrine Practice 13(Suppl 1), May/June 2007,胰島素治療方案的選擇,§每日一次： 聯(lián)合(輔助)治療 極度肥胖患者、口服藥失效者,胰島素用量<20U/日§每日兩次： 常規(guī)治療 日用量較大，并發(fā)癥多，不適宜口服藥的門診病人§每日三次、四、五次：強(qiáng)化治療 1型糖尿病、

39、常規(guī)治療不能控制的2型糖尿病 住院或手術(shù)病人§靜脈滴注： 糖尿病急癥（酮癥酸中毒、手術(shù)病人、禁食病人)§胰島素泵：血糖不穩(wěn)定，反復(fù)發(fā)作低血糖,,,,代謝調(diào)節(jié)作用降低血糖調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝,細(xì)胞保護(hù)作用抑制ß細(xì)胞凋亡保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)體細(xì)胞,抗炎作用恢復(fù)ß細(xì)胞功能抑制動脈硬化緩解胰島素抵抗,胰島素的作用：不僅僅是降低血糖,《中國2型糖尿病防治指南》2007胰

40、島素治療,胰島素治療是控制高血糖的重要手段胰島素治療的患者需加強(qiáng)教育堅持生活方式干預(yù)自我血糖監(jiān)測低血糖危險因素、癥狀和自救措施理想的胰島素治療應(yīng)接近生理性胰島素分泌的模式餐時胰島素+基礎(chǔ)胰島素,《中國2型糖尿病防治指南》2007,《中國2型糖尿病防治指南》2007胰島素的起始治療,1型糖尿病患者在發(fā)病時就需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療2型糖尿病患者在生活方式和OHA聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上仍未達(dá)標(biāo)者，即可開始加入胰

41、島素的聯(lián)合治療一般經(jīng)過最大劑量口服降糖藥治療后糖基化血紅蛋白(HbA1c)仍大于7.0%時，就應(yīng)該開始啟動胰島素治療?？诜堤撬幙梢员Ａ魞H使用基礎(chǔ)胰島素治療時，不必停用胰島素促分泌劑,《中國2型糖尿病防治指南》2007胰島素的起始治療,對新診斷的與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應(yīng)該把胰島素作為一線治療藥物在糖尿病病程中(包括新診斷的 2型糖尿病患者)，出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時，應(yīng)該盡早使用胰島素治療,《中國2型糖尿病防

42、治指南》2007胰島素的起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用,基礎(chǔ)胰島素包括中效或長效胰島素是口服藥物失效時OHA+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)OHA治療，聯(lián)合中效或長效胰島素睡前注射起始劑量為0.2單位/公斤體重根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-4天調(diào)整一次根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整1-4個單位直至空腹血糖達(dá)標(biāo)如白天血糖不達(dá)標(biāo)，可改為每天多次注射,《中國2型糖尿病防治指南》2007預(yù)混胰島素的使用,使用對象：在飲食、

43、運(yùn)動和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預(yù)混胰島素作為胰島素的起始治療,但胰島素促泌劑應(yīng)停用1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素2-3次/天注射使用方法：起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6 U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖 分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每 3-5天 調(diào)整一次，每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo),《

44、中國2型糖尿病防治指南》2007多次胰島素注射治療(胰島素強(qiáng)化治療),使用對象：在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳需要進(jìn)餐時間靈活的患者在預(yù)混胰島素治療的基礎(chǔ)上血糖仍然未達(dá)標(biāo)或反復(fù)出現(xiàn)低血糖者使用方法：根據(jù)空腹血糖和三餐后血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每 3-5天調(diào)整一次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo),積極治療2型糖尿病,“We don’t start insulin ea

45、rly enough, or use it aggressively enough”,2006年ADA/EASD關(guān)于2型糖尿病治療流程的共識,Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006; 29:1963–1972Nathan DM, et al. Diabetologia 2006; 49:1711–1721,有利作用降低空腹及餐后高血糖減少肝葡萄糖輸出量，減輕肝糖原異生及肝糖原分解改善進(jìn)餐后