cmv建議解讀課件

1、解讀《兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治的建議》,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院兒科學(xué)系 方 峰,《建議》的由來(lái),提出者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組、全國(guó)兒科臨床病毒感染協(xié)作組和《中華兒科雜志》編輯部；提出時(shí)間：2008年4月在第八屆全國(guó)小兒感染性疾病暨第三屆全國(guó)小兒巨細(xì)胞病毒感染學(xué)術(shù)會(huì)議上首次提出討論稿；修改完成：廣泛征求意見(jiàn)、反復(fù)討論和推敲，于2012年在中華兒科雜志第4期發(fā)表,《建議》的宗旨和構(gòu)架,宗旨：立足于“巨細(xì)胞病毒

2、性疾病” ； 強(qiáng)調(diào)當(dāng)患有較嚴(yán)重或易致殘的HCMV疾病時(shí)方考慮抗病毒治療的指導(dǎo)思想構(gòu)架：6個(gè)部分：①前言；②HCMV的致病特性；③HCMV感染的臨床分類；④兒童HCMV性疾病的診斷；⑤抗HCMV的藥物治療；⑥HCMV感染的預(yù)防。前后呼應(yīng)，環(huán)環(huán)相扣,一、前言,我國(guó)HCMV感染的流行病學(xué)信息；病毒具有潛伏-活化和長(zhǎng)期感染的生物學(xué)特性、弱致病性和疾病易感人群與危害性；制定本《建議》的基礎(chǔ),二、HCMV的致病特性,感染細(xì)胞類

3、型——有助于理解實(shí)驗(yàn)室病毒學(xué)證據(jù)的臨床意義；病毒的細(xì)胞嗜性和組織嗜性——有助于認(rèn)知和理解臨床表現(xiàn)類型；病毒的組織嗜性與宿主感染時(shí)年齡和免疫狀態(tài)密切相關(guān)——這一致病特性決定了不同年齡段初次感染HCMV后發(fā)生疾病的臨床表現(xiàn)特征,組織嗜性與宿主年齡和免疫狀況有關(guān),★胎兒和新生兒：神經(jīng)細(xì)胞、唾液腺和腎上皮最為敏感，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)常受累★年長(zhǎng)兒和成人： 免疫正常時(shí)，病毒多局限于唾液腺和腎臟， 顯性原發(fā)感染易累及

4、淋巴細(xì)胞； 免疫抑制時(shí)，肺部最常侵及，易呈播散型 ★由于血腦屏障和血眼屏障的防護(hù)作用，眼內(nèi)和顱內(nèi)HCMV感染主要見(jiàn)于宮內(nèi)感染和免疫缺陷者,三、HCMV感染的臨床分類,從感染來(lái)源、原發(fā)感染時(shí)間和臨床征象三個(gè)角度：感染來(lái)源：分為原發(fā)感染和再發(fā)感染（recurrent infection）——HCMV潛伏-活化特性所決定，二者致病風(fēng)險(xiǎn)和排病毒狀態(tài)有所不同；原發(fā)感染時(shí)間：分為先天感染、圍生期感染和生后感染——先天感染危害最大，先天感染

5、者需要進(jìn)行臨床評(píng)估和隨訪觀察；臨床征象：分為癥狀性感染（全身性或單個(gè)器官或系統(tǒng)感染——HCMV疾?。┖蜔o(wú)癥狀性感染；特別強(qiáng)調(diào)，絕大多數(shù)兒童HCMV感染表現(xiàn)為無(wú)癥狀性感染——取決于HCMV的弱致病性,HCMV是弱致病因子,★原發(fā)感染后排毒時(shí)間通常較長(zhǎng)；而后呈潛伏感染或低水平復(fù)制（單個(gè)細(xì)胞可呈潛伏感染，而特殊器官內(nèi)總是有些細(xì)胞產(chǎn)病毒顆粒） ★有HCMV復(fù)制并不總是代表疾病過(guò)程 ★免疫正常者絕大多數(shù)感染為無(wú)癥狀或亞臨床型★免

6、疫抑制個(gè)體才易引起HCMV性疾病,四、兒童HCMV性疾病的診斷,二個(gè)方面： 診斷依據(jù)：疾病高發(fā)人群 臨床特征 病毒學(xué)證據(jù) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷 確定診斷,（一）診斷依據(jù),1.疾病高發(fā)人群：特殊人群需要高度警惕HCMV疾病的發(fā)生；2.臨床特征：?jiǎn)瘟小跋忍旄腥尽迸c“免疫抑制兒童癥狀性感染” ——易發(fā)生疾病且可發(fā)生嚴(yán)重疾病的特殊人群——有助于

7、從臨床角度識(shí)別先天HCMV疾病和免疫抑制兒童的HCMV疾病與做出臨床診斷；其他臨床較為常見(jiàn)的表現(xiàn)類型進(jìn)行分述,先天癥狀性感染-1,～10%有典型CID表現(xiàn)黃疸(DB↑為主)和肝脾大最常見(jiàn)；血小板減少性瘀斑；CNS受累：頭小畸形、腦室擴(kuò)大伴周邊鈣化、感音神經(jīng)性耳聾、神經(jīng)肌肉異常、驚厥視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎；肝酶增高；外周血異淋增多；腦脊液蛋白增高；Coombs試驗(yàn)陰性的溶貧；常見(jiàn)畸形：腹股溝斜疝5%非典型：以1種或多種組合表現(xiàn)。單

8、獨(dú)頭小畸形、肝脾大、血小板減少或聽(tīng)力缺陷相對(duì)常見(jiàn),先天癥狀性感染-2,非神經(jīng)損害多可恢復(fù)，神經(jīng)性損害常不可逆約90%有后遺癥，包括感音神經(jīng)性耳聾、智力障礙、神經(jīng)缺陷等聽(tīng)力損害可呈晚發(fā)性或進(jìn)行性加重癥狀性感染25%-50%；無(wú)癥狀感染10%-15%,其他常見(jiàn)疾病,HCMV肝炎：多見(jiàn)嬰幼兒期原發(fā)感染者，最常見(jiàn)，輕癥有自愈性；HCMV肺炎：多見(jiàn)6個(gè)月以下原發(fā)感染幼嬰；輸血后綜合征：多見(jiàn)于新生兒期輸血后原發(fā)感染者；類傳單：多為年長(zhǎng)兒

9、原發(fā)感染表現(xiàn)，嬰幼兒期也可發(fā)生,免疫抑制兒童的癥狀性感染,原發(fā)感染和再發(fā)感染時(shí)都易發(fā)生；單核細(xì)胞增多癥樣綜合征最常見(jiàn)；肺炎（骨髓移植病人）其次；HCMV肝炎（肝移植受者）；免疫復(fù)合物性腎小球腎炎（腎移植患者）胃腸道疾病（AIDS及骨髓、腎和肝移植者）神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X膜腦炎、脊髓炎，周圍神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)根炎等,3. 病毒學(xué)證據(jù)——難點(diǎn)問(wèn)題,直接證據(jù)：直接檢出病毒或病毒成分間接證據(jù)：血清學(xué)證據(jù)特別對(duì)實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)在不同

10、人群和不同樣本檢出的臨床意義進(jìn)行描述,病毒標(biāo)記——直接證據(jù),病毒分離(shell vial assay——快速培養(yǎng))病毒顆?；蚓藜?xì)胞包涵體(陽(yáng)性率低)病毒抗原(IEA, EA, pp65等)病毒mRNA（特異基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）病毒DNA定量（無(wú)法獲得活動(dòng)性感染的cutoff值）DNA載量與活動(dòng)性感染呈正相關(guān)，高載量或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)載量明顯升高提示活動(dòng)性感染可能；血清或血漿HCMV DNA陽(yáng)性是活動(dòng)性感染的證據(jù)；全血或單個(gè)核細(xì)胞陽(yáng)

11、性時(shí)存在潛伏感染的可能，高載量支持活動(dòng)性感染；在新生兒期檢出病毒DNA是原發(fā)感染的證據(jù),特異性抗體——間接證據(jù),原發(fā)感染證據(jù)：①動(dòng)態(tài)觀察到抗HCMV IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)；②抗HCMV IgM陽(yáng)性而抗HCMV IgG陰性或低親和力IgG陽(yáng)性近期活動(dòng)性感染證據(jù)：①雙份血清抗HCMV IgG滴度≥4倍增高；②抗HCMV IgM和IgG陽(yáng)性* 新生兒期抗HCMV IgM陽(yáng)性是原發(fā)感染證據(jù)* 6個(gè)月內(nèi)嬰兒需考慮來(lái)自母體的IgG抗體*

12、 嚴(yán)重免疫缺陷或幼嬰可出現(xiàn)特異性IgM假陰性,（二）診斷標(biāo)準(zhǔn),* HCMV活動(dòng)性感染證據(jù)+HCMV相關(guān)疾病表現(xiàn),排除現(xiàn)癥疾病的其他常見(jiàn)病因 ——臨床診斷* 病變組織或特殊體液分離到HCMV或檢出病毒標(biāo)志物（病毒抗原和基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）是診斷HCMV臟器疾病有力證據(jù) ——確定診斷,特殊部位HCMV DNA檢測(cè)有臨床診斷意義,艾滋病人csf檢出HCMV DNA可診斷CNS感染；先天感染新生兒csf內(nèi)檢出HCMV DNA提示神經(jīng)發(fā)

13、育不良預(yù)后；眼玻璃體液檢出HCMV DNA是視網(wǎng)膜炎的證據(jù)；新生兒和免疫抑制者血清或血漿HCMV DNA載量與HCMV疾病嚴(yán)重程度和病毒播散有正相關(guān)性,HCMV疾病診斷時(shí)注意的問(wèn)題,羊水中檢出病毒或復(fù)制性標(biāo)志物提示宮內(nèi)感染，但出生時(shí)需再次證實(shí)診斷出生2周后病毒學(xué)檢測(cè)不再能區(qū)分先天和圍生期感染，診斷先天感染只能根據(jù)臨床特征予以推測(cè)因唾液腺和腎臟是無(wú)癥狀感染者常見(jiàn)排毒部位，單從這些組織中分離到病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物需謹(jǐn)慎解釋當(dāng)病

14、情不能完全用HCMV感染解釋時(shí)，應(yīng)注意尋找其基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病,五、抗HCMV藥物療法,明確提出抗HCMV藥物應(yīng)用指征：(1)符合臨床診斷或確定診斷的標(biāo)準(zhǔn)并有較嚴(yán)重或易致殘的HCMV疾病如間質(zhì)肺炎、黃疸型或淤膽型肝炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎(可累及黃斑而致盲)；(2)移植后預(yù)防性用藥;(3)有CNS損傷包括聽(tīng)力損害的先天感染者，以防止CNS和聽(tīng)力損傷惡化,常用抗HCMV藥物方案,分述更昔洛韋、纈更昔洛韋和膦甲酸的使用劑量、療程和注意

15、事項(xiàng)等特別是對(duì)國(guó)內(nèi)臨床使用廣泛的更昔洛韋，參照國(guó)外兒科經(jīng)驗(yàn)，提出誘導(dǎo)治療和維持治療的二期短程療法，并較為詳盡地提出各種修訂方案的指證和方法,GCV治療方案 (二期短程療法),誘導(dǎo)治療：5mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，×2-3周；維持治療：5mg/kg，qd，5-7天; 總療程3-4周若誘導(dǎo)期疾病緩解或病毒血癥/尿癥消除可提前進(jìn)入維持期；若誘導(dǎo)治療3周病毒學(xué)評(píng)估無(wú)效，應(yīng)考慮耐藥毒株感染或繼發(fā)耐藥;若維持階段疾病進(jìn)

16、展，可考慮再次誘導(dǎo)治療；若維持期免疫抑制因素未能消除應(yīng)延長(zhǎng)維持療程方式：①5mg/kg，qd；②6mg/kg，每周5天；③序貫口服VGCV或GCV(30mg/kg,q8h),主要參考文獻(xiàn),Textbook of pediatric infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2009: 2022-2043. Cytomegalovirus infection in the

17、 fetus and neonate. Neoreviews, 2005, 6: e38-e45.Congenital cytomegalovirus: new progress in an old disease. Paediatr Child Health, 2008, 19:178-184.The best practices for screening, monitoring, and diagnosis of cytome

18、galovirus disease, Part II. Clin Mic News, 2010, 32(2): 9-15. 更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎合并聽(tīng)力損害的臨床研究. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2008，23(9):683-686. Antivirals for cytomegalovirus infection in neonates and infants: focus on pharmacokinetics, formu

19、lations, dosing, and adverse events. Pediatr Drugs, 2009, 11: 309-321.,提出抗病毒療效評(píng)估方法,臨床評(píng)估：HCMV疾病的癥狀、體征和臟器功能改善；病毒學(xué)評(píng)估：病毒特異性抗原和病毒滴度定量分析有助于評(píng)估抗病毒療效；血清/血漿/全血HCMV DNA定量動(dòng)態(tài)檢測(cè)有助于確定抗病毒療效和鑒定耐藥毒株；尿/唾液病毒基因檢測(cè)不宜用于評(píng)估抗病毒療效（很多病人癥狀緩解后尿/唾液病

20、毒基因持續(xù)存在）,六、HCMV感染的預(yù)防,分為一般預(yù)防、阻斷母嬰傳播和藥物預(yù)防；特別對(duì)處理帶病毒母乳的指證和方法進(jìn)行了描述；藥物預(yù)防（GCV、VGCV和VACV）主要針對(duì)移植病患；有建議對(duì)嚴(yán)重支氣管肺發(fā)育不良需用激素治療的HCMV感染早產(chǎn)兒應(yīng)考慮藥物預(yù)防,感染性母乳喂養(yǎng)問(wèn)題,國(guó)外學(xué)者認(rèn)為：健康足月兒無(wú)CMV疾病者可繼續(xù)母乳；已感染嬰兒可繼續(xù)母乳，無(wú)需處理；早產(chǎn)、低出生體重兒需處理母乳帶病毒母乳處理：－15℃以下至少1天→室溫

21、融解（凍融可明顯↓HCMV滴度）→短時(shí)巴斯德滅菌(62-72℃,5秒?？赏耆《靖腥拘裕?藥物預(yù)防,GCV：同治療方案劑量，誘導(dǎo)治療7-14天后維持治療直至術(shù)后100-120天；VGCV：4月-16歲心/腎移植者：兒童劑量(mg) ＝7×BSA×CrCl(Max:900mg),qd，移植后10天內(nèi)開(kāi)始服用直至術(shù)后100天；VACV：腎功能正常時(shí)，2g，qid；腎功能不良者劑量酌減，1.5g qid～1.5g