saturn研究解讀課件

1、SATURN: Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus AtorvastatiN冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的血管內(nèi)超聲研究：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的效果比較,CV-1111-CR-0281,有效期至2012年11月,聲 明,This set of slides are only used for scient

2、ific communication rather than recommendation for prescription 此幻燈片旨在與大家進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，并不作為臨床處方的推薦Crestor in China is indicated for the treatment of hypercholesterolaemia (details please find in Crestor PI) 可定目前在中

3、國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥(詳細(xì)內(nèi)容請參見可定說明書）The recommended starting dose is 5 mg or 10mg 可定目前在中國的推薦起始劑量為5-10mg40 mg presentation is not registered in China 可定40mg目前未在中國注冊Crestor has not registered regress the atherosclerosis in Chi

4、na 可定在中國目前未獲得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥Crestor has not registered the indication of reduce patient’s CV risk in China 可定在中國目前未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥,CV-1111-CR-0281,瑞舒伐他汀在中國的簡短處方資料,適應(yīng)癥本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制

5、血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型） 本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。用法用量口服。本品常用劑量為5mg，一日一次。對于那些需要更強(qiáng)效降低LDL-C的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級劑量水平。本品最大劑量為20mg。不受時(shí)間

6、和進(jìn)食限制。禁忌對本品任何成分過敏者活動(dòng)性肝病以及原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍的正常值上限的患者妊娠期間、哺乳期間、以及由可能懷孕而為采取適當(dāng)避孕措施的婦女不良反應(yīng)本品所見的不良反應(yīng)通常時(shí)輕度和短暫的。常見的為：便秘、無力、惡心、腹痛和肌痛,CV-1111-CR-0281,SATURN,SATURN 是一項(xiàng)比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在IVUS測得的CAD患者單支冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積上的療效的研究研究比較了高劑量瑞舒

7、伐他?。?0mg）和高劑量阿托伐他?。?0mg）的療效,Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.,CV-1111-CR-0281,,旋轉(zhuǎn)式探頭,正常冠狀動(dòng)脈解剖,圖像來自克里夫蘭臨床血管內(nèi)超聲中心實(shí)驗(yàn)室,血管內(nèi)超聲（IVUS）冠狀動(dòng)脈成像技術(shù),IVUS=血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound）,CV-1111-CR-0281,IVUS 檢測出

8、血管造影的“靜息”粥樣斑塊,IVUS=血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound）Nissen S, Yock P. Circulation 2001; 103: 604–616 Reprinted with permission from Wolters Kluwer.,血管造影圖片,IVUS,接近遠(yuǎn)端部位：極少有疾病的證據(jù),接近近端部位：大的新月形粥樣硬化斑塊,,CV-1111-CR-0281,冠狀動(dòng)脈粥樣硬

9、化的進(jìn)展增加未來心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),PAV=粥樣斑塊體積百分比（percent atheroma volume）; OR=比值比（odds ratio）; Nicholls SJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2399–2407. Reprinted with permission from Elsevier, Inc.,斑塊負(fù)荷的改變和心血管事件：PAV 年變化率和心血管事件（死亡、心梗和冠狀動(dòng)

10、脈血管重建）比值比之間的聯(lián)系，根據(jù)基線PAV四分位數(shù)進(jìn)行分層,-4-2024,1.31.21.11.00.90.8,比值比 (增加1% ),PAV年變化率,Q1Q2Q3Q4,,,,,基線體積,CV-1111-CR-0281,他汀治療后LDL-C的改變VOYAGER患者個(gè)體數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果,* p<0.001 rosuvastatin 10 mg vs atorvastatin 10 mg and 20

11、mg; ?p<0.001 rosuvastatin 20 mg vs atorvastatin 20 mg and 40 mg; ?p<0.001 rosuvastatin 40 mg vs atorvastatin 40 mg and 80 mg; #p<0.05 atorvastatin 20 mg vs rosuvastatin 5 mg; ##p<0.05 atorvastatin 80 mg vs r

12、osuvastatin 5 mg and 10 mg Nicholls SJ et al. Am J Cardiol 2010; 105: 69–76.,LDL-C自基線的變化 (%),劑量 (對數(shù)尺度),5 mg,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-50##(n=2072),-55?(n=2983),-50? (n=3554),-44* (n=11690),-39 (n=670),-36 (n= 7837)

13、,-41#(n=3908),-46(n=1324),,CV-1111-CR-0281,他汀治療后HDL-C的變化 VOYAGER患者個(gè)體數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果,劑量 (對數(shù)尺度),5 mg,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,6.1(n=11,690),7.9 (n=2983),7.0 (n=3554),5.5 (n=670),4.5 (n=7837),3.5 (n=3908),2.4 (n=1324),2.3

14、(n=2072),HDL-C自基線的變化from (LSM %),HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol); LSM=最小二乘均數(shù)(least-squares mean)Barter PJ et al. J Lipid Res 2010; 51: 1546-1553,CV-1111-CR-0281,幾項(xiàng)IVUS研究?中LDL-C水平和PAV變化的關(guān)系,?ASTERO

15、ID 和REVERSAL 是關(guān)于他汀治療的研究；A-PLUS、ACTIVATE 和CAMELOT 是非他汀研究但是在安慰劑組有患者服用他汀比例分別為：62%, 80% 和84).* ASTEROID和REVERSAL中PAV變化的中位數(shù); A-PLUS、 ACTIVATE 和CAMELOT 中PAV變化的最小二乘均數(shù)1. Nissen S et al. N Engl J Med 2006; 354: 1253–1263. 2. T

16、ardif J et al. Circulation 2004; 110: 3372–3377. 3. Nissen S et al. JAMA 2006; 295: 1556–1565. 4. Nissen S et al. JAMA 2004; 292: 2217–2225. 5. Nissen S et al. JAMA 2004; 291: 1071–1080.,CV-1111-CR-0281,SATURN理論基礎(chǔ),

17、IVUS，一項(xiàng)敏感的檢測冠狀動(dòng)脈疾病進(jìn)展的方法，是評估強(qiáng)化降脂治療對于動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展/逆轉(zhuǎn)的適當(dāng)?shù)姆椒ˋSTEROID研究的結(jié)果提示強(qiáng)化的血脂管理可逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化1，4個(gè)IVUS研究的事后分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)LDL-C被有效降低而且HDL-C被升高達(dá)7.5%時(shí)，可逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化2瑞舒伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg均可有效降低LDL-C，瑞舒伐他汀劑量范圍內(nèi)可持續(xù)升高HDL-C，而阿托伐他汀升高HDL-C的效應(yīng)隨著劑量的增加而

18、逐漸減小3 SATURN 將更好的理解強(qiáng)化他汀治療在降低LDL-C外升高HDL-C進(jìn)而在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展上的作用,1. Nissen SE et al. JAMA 2006; 295: 1556–1565; 2. Nicholls SJ et al. JAMA 2007; 297: 499–508; 3. Jones P et al. Am J Cardiol 2003; 92: 152–160.,CV-1111-CR

19、-0281,SATURN,目的：在冠心病患者中，使用IVUS來比較瑞舒伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg在動(dòng)脈粥樣硬化疾病上的療效,Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.,CV-1111-CR-0281,主要入選標(biāo)準(zhǔn),年齡在18-75歲的男性或女性患者存在冠脈造影的臨床指征LDL-C 標(biāo)準(zhǔn) 過去4周無他汀類治療: LDL-C >100 mg/dL (

20、2.6 mmol/L)過去4周有他汀類治療: LDL-C >80 mg/dL (2.08 mmol/L)甘油三酯 20%)左主冠狀動(dòng)脈≤50%的管腔直徑減少成像的目標(biāo)冠脈：<50%的管腔直徑減少無持續(xù)的心梗不考慮行介入治療,Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.,CV-1111-CR-0281,主要排除標(biāo)準(zhǔn),過去12個(gè)月中有大于3個(gè)月接

21、受了高強(qiáng)度的降脂治療NYHA 分級為III或IV級的充血性心力衰竭，LVEF 3 x ULN,Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.,CV-1111-CR-0281,SATURN研究設(shè)計(jì),1385例患者再隨機(jī)化,LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; TG=甘油三酯; CAD=冠心?。╟oronary heart disease）; RSV=瑞舒伐他汀; ATV=

22、阿托伐他汀Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.,CV-1111-CR-0281,隨機(jī)的給予半劑量治療2周,LDL-C <116 mg/dLTG <500 mg/dL,,篩選與治療,篩選期隨機(jī)的給予半劑量治療2周瑞舒伐他汀20mg或阿托伐他汀40mgLDL-C 水平<116 mg/dLTG 水平<500 mg/dL再隨機(jī)化

23、進(jìn)入全劑量治療期治療 (全劑量) 期全劑量治療期104周瑞舒伐他汀40 mg 或阿托伐他汀80 mg,Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.,CV-1111-CR-0281,研究終點(diǎn),主要指標(biāo) 目標(biāo)冠脈≥40 mm節(jié)段PAV的變化次要指標(biāo)目標(biāo)冠脈標(biāo)化TAV的變化治療后血脂和脂蛋白的時(shí)間加權(quán)平均值安全性和耐受性 探索性IVUS變量的變化

24、與血脂、脂蛋白以及炎癥標(biāo)記物的關(guān)聯(lián)IVUS變量的變化與主要心血管不良事件的關(guān)聯(lián),Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.,CV-1111-CR-0281,IVUS中PAV與TAV的測量方法,A,B,B-A,CV-1111-CR-0281,CV-1111-CR-0281,IVUS中PAV與TAV的測量方法,×100,CV-1111-CR-0281,IVU

25、S中TAV與PAV的測量方法,IVUS 療效終點(diǎn),主要終點(diǎn)研究過程中粥樣斑塊體積百分比的變化 (PAV),PAV的變化 = PAV104周 - PAV基線,基線,Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 1119–1129.,CV-1111-CR-0281,-,IVUS 的療效終點(diǎn),次要 IVUS終點(diǎn)標(biāo)化（TAV）的變化,Nicholls SJ et al. Curr M

26、ed Res Opin 2011; 27; 1119–1129.,* 回撤長度的不同進(jìn)行標(biāo)化，以此確保每個(gè)個(gè)體患者的權(quán)重相同,回撤過程中的圖像數(shù),圖像數(shù)量的中位數(shù),CV-1111-CR-0281,基線特征 人口學(xué)數(shù)據(jù),所有完成研究患者和平均結(jié)果， RSV=瑞舒伐他汀，ATV=阿托伐他汀， MI=心肌梗死（myocardial infarction）， ACS=急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome）,Nicho

27、lls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,基線特征合并用藥,所有完成演技患者的平均值：RSV=r瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀, ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑, ARB = 血管緊張素受體拮抗劑,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa

28、1110874,CV-1111-CR-0281,基線特征血脂和脂蛋白水平,所有完成研究患者均數(shù)結(jié)果， RSV=瑞舒伐他汀， ATV=阿托伐他汀， LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇， HDL-C =高密度脂蛋白膽固醇，Apo=載脂蛋白,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,基線特征其他生化指標(biāo)和高血壓,如非特

29、別標(biāo)注，均為完成研究的患者，結(jié)果以平均值 + 標(biāo)準(zhǔn)差表示。? 非正態(tài)分布的參數(shù)以中位數(shù)和四分位間距表示并用Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn). ? 瑞舒伐他汀組有361例，阿托伐他汀組有348例。 RSV=瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)果斑塊體積百分比 (PA

30、V),主要終點(diǎn) = PAV 變化中位數(shù)(以粗體字標(biāo)出)。 1 中位數(shù)的自由分布95%可信區(qū)間， 2組內(nèi)自基線變化的Wilcoxon 符號秩檢驗(yàn)，3 基于協(xié)方差分析模型應(yīng)用于分類變換數(shù)據(jù)的分析（自基線的變化), 該模型包括截距、基線值（非分類轉(zhuǎn)換）、區(qū)域和治療。,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)果主

31、要終點(diǎn)：PAV的變化,,P=0.17,(n=520),(n=519),Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)果標(biāo)化的斑塊總體積 (TAV),Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,次要終點(diǎn)= TAV中位數(shù)的變化

32、 (以粗體字標(biāo)出). 1 中位數(shù)的自由分布95%可信區(qū)間， 2組內(nèi)自基線變化的Wilcoxon 符號秩檢驗(yàn)，3 基于協(xié)方差分析模型應(yīng)用于分類變換數(shù)據(jù)的分析（自基線的變化), 該模型包括截距、基線值（非分類轉(zhuǎn)換）、區(qū)域和治療。,CV-1111-CR-0281,結(jié)果TAV的變化,(n=519),(n=520),,P=0.01,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NE

33、JMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)果顯示出斑塊體積進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)的患者比例,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)果PAV自基線變化的預(yù)設(shè)亞組分析 (1),Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110

34、874 *P：交互P值,CV-1111-CR-0281,結(jié)果PAV自基線變化的預(yù)設(shè)亞組分析 (1),* P交互P值,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)果治療后血脂和脂蛋白水平,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJM

35、oa1110874,如非說明，所有完成研究患者的結(jié)果用均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差表示 , ?非正態(tài)分布的參數(shù)以中位數(shù)和四分位間距表示并用Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn). RSV=瑞舒伐他汀， ATV=阿托伐他汀， LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇， HDL-C =高密度脂蛋白膽固醇，Apo=載脂蛋白,CV-1111-CR-0281,結(jié)果治療后生化指標(biāo)和血壓,如非標(biāo)注，所有完成研究患者的結(jié)果以治療時(shí)間加權(quán) 最小二乘均數(shù)+ 標(biāo)準(zhǔn)誤? ?非正態(tài)分

36、布的參數(shù)以中位數(shù)和四分位間距表示并用Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn). ?最終獲得治療后瑞舒伐他汀組共361例患者，阿托伐他汀組348例患者的數(shù)值進(jìn)行分析。 RSV=瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南推薦：冠心病患者的血脂

37、應(yīng)控制在70 mg/dL以下,European Heart Journal .2011;32:1769–1818,CV-1111-CR-0281,結(jié)果達(dá)到LDL-C目標(biāo) 70mg/dL的患者,,P<0.001,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)果停藥情況,所有接受隨機(jī)治療的患者，n = 患者數(shù)

38、. RSV=瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀.,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)果實(shí)驗(yàn)室異常值,所有接受隨機(jī)治療患者的結(jié)果。ULN=最大正常上限, RSV=瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀. ?蛋白尿定義為基線值蛋白尿?yàn)殛幮曰蛘呤俏⒘浚陔S訪期間出現(xiàn)2+以上蛋白尿* 44名患者的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)缺失,N

39、icholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)果心血管事件,所有接受隨機(jī)治療患者的結(jié)果。 n = 患者人數(shù). MACE = 主要不良心血管事件, RSV=瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀.,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa111

40、0874,CV-1111-CR-0281,幾項(xiàng)IVUS研究?中LDL-C水平和PAV變化的關(guān)系,?ASTEROID 和REVERSAL 是關(guān)于他汀治療的研究；A-PLUS、ACTIVATE 和CAMELOT 是非他汀研究但是在安慰劑組有患者服用他汀比例分別為：62%, 80% 和84).* ASTEROID和REVERSAL中PAV變化的中位數(shù); A-PLUS、 ACTIVATE 和CAMELOT 中PAV變化的最小二乘均數(shù)1. N

41、issen S et al. N Engl J Med 2006; 354: 1253–1263. 2. Tardif J et al. Circulation 2004; 110: 3372–3377. 3. Nissen S et al. JAMA 2006; 295: 1556–1565. 4. Nissen S et al. JAMA 2004; 292: 2217–2225. 5. Nissen S et al.

42、JAMA 2004; 291: 1071–1080.,CV-1111-CR-0281,結(jié)果LDL-C水平與PAV的變化 的關(guān)系,應(yīng)用IVUS測量動(dòng)脈粥樣斑塊負(fù)荷研究的總結(jié)。A-PLUS, CAMELOT, ILLUSTRATE and STRADIVARIUS是非他汀研究但是在安慰劑組有患者服用他汀比例分別為：62%, 80% 、84%、100%和82%). ? ILLUSTRATE研究中，阿托伐他汀在導(dǎo)入期以10mg起始，劑量滴定至

43、80mg以使LDL-C達(dá)到100mg/dlL下15mg/dL。平均劑量23mg。其后患者在整個(gè)研究過程中保持該劑量。CAMELOT中LDL-C水平為基線值，而A-PLUS研究是通過自基線的變化計(jì)算得出，ASTEROID 和REVERSAL 是關(guān)于他汀治療的研究； * ASTEROID、REVERSAL和SATURN中PAV變化的中位數(shù); A-PLUS、 CAMELOT、ILLUSTRATE和STRADIVARIUS中PAV變化的最小二乘

44、均數(shù) 1) Nissen S et al. JAMA 2004; 291: 1071–80; 2) Nissen S et al. JAMA 2004; 292: 2217–2225; 3) Tardif J et al. Circulation 2004; 110: 3372–77; 4) Nissen S et al. JAMA 2006; 295: 1556–1565; 5) Nissen S et al. N E

45、ngl J Med 2007; 356: 1304–16; 6) Nissen S et al. JAMA 2008; 299: 1547-1560; 7) Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,總結(jié) (1),瑞舒伐他?。?0mg）相比阿托伐他汀（80mg）治療后達(dá)到的LDL-C水平更低，分別為62.6+1.

46、0 mg/dL 和 70.2+1.0 mg/dL (P<0.01)瑞舒伐他汀（40mg）相比阿托伐他?。?0mg）治療后達(dá)到的HDL-C水平更高， 分別為50.4+0.5 mg/dL 和 48.6+0.5 mg/dL(P=0.01)兩種治療方案均顯示能顯著的（P<0.001)逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1

47、110874,CV-1111-CR-0281,總結(jié) (2),兩組間，主要終點(diǎn)PAV的改變沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異，分別為-1.22% (95%CI: -1.52,-1.90) 相比-0.99% (95%CI: -1.19,-0.63) (P=0.17)，而次要終點(diǎn)瑞舒伐他?。?0mg）相比阿托伐他汀（80mg），下降更明顯，分別為：-6.39mm3 (95% CI:-7.52,-5.12) 、4.42mm3 (95% CI: -5.98,-3

48、.26)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.01)在預(yù)設(shè)亞組中，對主要終點(diǎn)PAV變化的進(jìn)行分析，揭示了在女性和基線LDL-C水平較高的患者，瑞舒伐他汀優(yōu)于阿托伐他汀，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義研究顯示，兩者在逆轉(zhuǎn)斑塊獲益的同時(shí)，不良事件的發(fā)生率低,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,CV-1111-CR-0281,結(jié)論,在他汀治療使LDL-C下降